Factores ambientales para enfermedades autoinmunes

Actualmente se ha aceptado que la interacción entre los factores ambientales y la de ciertos genes puede influir en la respuesta inmune destructiva caracterizada en muchas enfermedades autoinmunes. Como cuestión de hecho, aproximadamente menos del 10% de las personas con una mayor susceptibilidad genética a la enfermedad en realidad puede desarrollar autoinmunidad. Esto implica una causa ambiental sólida detrás del comienzo del proceso autoinmune. También se cree que los factores ambientales afectan los resultados del proceso así como la tasa de desarrollo de enfermedades autoinmunes. Una teoría es que los antígenos intestinales intestinales absorbidos a través del intestino podrían estar involucrados en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. El epitelio intestinal es la superficie mucosa más grande en el cuerpo humano y proporciona una conexión entre el entorno externo y el huésped mamífero.

¿Qué factores ambientales causan enfermedades autoinmunes?

La mucosa intestinal sana y madura con sus uniones estrechas absolutas, o TJ, es la barrera más importante para el paso de las macromoléculas, como se ve en la Figura 1. En un estado fisiológico, los antígenos cuantitativamente pequeños pero inmunológicamente activos pueden cruzar la barrera de la mucosa. Estos antígenos se absorben a través de la mucosa a través de dos caminos prácticos. La colección masiva de proteínas absorbidas, que asciende a aproximadamente un 90 por ciento, cruza la barrera intestinal a lo largo de la ruta transcelular seguida por la degradación lisosómica que convierte las proteínas en péptidos más pequeños, no inmunogénicos. Las proteínas restantes se transportan como proteínas completas, lo que provoca respuestas inmunes específicas del antígeno en el cuerpo. Esta ocurrencia utiliza la vía celular de Microfold (M) o la ruta paracelular, que requiere un equilibrio sutil pero complejo de TJ intercelulares que pueden dar como resultado tolerancia antigénica.

Una vez que la integridad de la barrera intestinal se ve comprometida, más conocida como el desmontaje de TJ, puede crecer una respuesta inmune a los antígenos ambientales que atraviesan la mucosa intestinal, lo que lleva a enfermedades autoinmunes o alergias. Las células que juegan un papel vital en esta respuesta inmune se encuentran muy cerca de la barrera epitelial intestinal. Otro componente crítico para esta respuesta inmune es el antígeno leucocitario humano o sistema HLA. Los genes HLA de clase I y II codifican los receptores de glucoproteína de células presentadoras de antígenos (APC) que presentan antígenos a las células T en la mucosa intestinal. La susceptibilidad a enfermedades de hasta 50, como la enfermedad celíaca o CD, y la diabetes tipo 1, o T1D, se ha asociado con ciertos alelos HLA clase I o clase II. Un denominador típico de estas enfermedades es la aparición de numerosas condiciones preexistentes que pueden conducir a la autoinmunidad. El primero es una susceptibilidad hereditaria para que el sistema inmune del huésped reconozca, y potencialmente malinterprete, un antígeno ambiental introducido en el tracto gastrointestinal o en el tracto gastrointestinal. En segundo lugar, el anfitrión debe estar expuesto al antígeno. Finalmente, el antígeno debe ser introducido en el sistema inmune de la mucosa gastrointestinal, siguiendo su paso de células M o paso paracelular, generalmente bloqueado por la competencia TJ, desde la luz intestinal para adquirir la submucosa del intestino. En la mayoría de los casos, una mayor permeabilidad intestinal precede a la enfermedad y desencadena una anormalidad en el suministro de antígeno que desencadena una respuesta inmune, que en última instancia causa autoinmunidad. Por lo tanto, los investigadores han planteado la hipótesis de que los genes, el medio ambiente y la disminución de la función de barrera intestinal son fundamentales para desarrollar enfermedades autoinmunes, especialmente CD y T1D.

Gliadina como factor ambiental de enfermedades autoinmunes

Enfermedad Celíaca

El gluten es un factor ambiental bien conocido que desencadena la enfermedad celíaca. Es la fracción de gliadina del germen de trigo y las proteínas solubles en alcohol iguales en distintos granos, conocidas como prolaminas, que están relacionadas con el crecimiento del daño intestinal. Una característica estándar de las prolaminas de trigo, centeno y cebada es un mayor contenido de glutamina (> 30%) y prolina (> 15%), mientras que las prolaminas no tóxicas del arroz y el maíz tienen un contenido reducido de glutamina y prolina. Sin embargo, el factor ambiental que influyó en el desarrollo de la EC es complejo y desconocido. Algunos aspectos del consumo de gluten podrían ayudar a determinar el riesgo de incidencia de EC, particularmente en: la cantidad de gluten que se ingiere, cuanto mayor es la cantidad, mayor es el riesgo; el calibre del gluten consumido, algunos granos contienen epítopos más peligrosos que otros; y el patrón / momento de la alimentación infantil. Estudios de investigación recientes sugieren que el patrón de nutrición infantil podría tener un papel muy importante en el desarrollo de la EC, así como en el de otras enfermedades autoinmunes. Se cree que la lactancia materna retrasa o reduce la posibilidad de desarrollar EC. Los efectos positivos de la leche materna se pueden atribuir a su influencia en el procedimiento de colonización microbiana del intestino del propio recién nacido. El género Bifidobacterium predomina en las heces de los lactantes amamantados, mientras que una mayor variedad de grupos bacterianos, incluidos Bacteroides, Streptococcus, Clostridium, etc., se encuentran en la microbiota fecal de todos los lactantes alimentados con fórmula. Los cambios en la composición de la microbiota intestinal también ocurren como consecuencia de los siguientes cambios desde la lactancia materna o la alimentación con fórmula hasta el destete e incluso la introducción de alimentos sólidos. Las alteraciones en el equilibrio intestinal entre bacterias favorables y posiblemente dañinas también se han asociado con síntomas de alergia, diabetes tipo 1 y enfermedades inflamatorias del intestino, entre otras.

La Diabetes De Tipo 1

Se cree que los individuos genéticamente predispuestos desarrollan diabetes Tipo 1 después de encontrarse con uno o más factores ambientales de la enfermedad. Se podrían realizar mejoras rápidas en la prevención y el tratamiento de enfermedades si se identificaran estos factores ambientales. Entre otras, la gliadina solo ha sido objeto de una serie de estudios de investigación que tienen como objetivo establecer su participación en la patogénesis de la diabetes tipo 1. Se informó que la introducción temprana de cereales que contienen gliadina aumenta la posibilidad de autoinmunidad de las células de los islotes en humanos. Las células T derivadas de la lámina propia, específicas de gliadina, desempeñan un papel importante en la patogenia de la EC. El mismo haplotipo de HLA de clase II, DQ (? 1 * 0501, 1 * 0201), que se puede conectar con péptidos de gliadina en la EC, es también uno de los dos haplotipos de HLA de clase II heredados con mayor frecuencia por personas con diabetes Tipo 1. También hay signos de actividad inmunológica en el intestino de pacientes con DT1: se ha encontrado que las muestras de yeyuno de pacientes con DT1 consisten en dosis mucho más altas de interferón gamma (IFN?) - y células positivas al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-?) En en contraste con las personas con controles sanos, lo que sugiere una respuesta inflamatoria. Otro estudio más encontró una manifestación sustancialmente aumentada de moléculas HLA-DR y HLA-DP en las vellosidades intestinales de muestras yeyunales de pacientes con diabetes Tipo 1 en comparación con muestras de controles sanos. La evidencia reciente confirmó estos hallazgos al evaluar la respuesta inmune de la mucosa a la gliadina en el yeyuno de los pacientes con diabetes Tipo 1. Las biopsias del intestino delgado de niños con DT1 se cultivaron con gliadina y se evaluaron para detectar infiltración epitelial y activación de células T de la lámina propia. El calibre de las células CD3 + intraepiteliales y de las células mononucleares CD25 + de la lámina propia ha sido mayor en las biopsias yeyunales de pacientes con diabetes Tipo 1 que en sujetos control. En las biopsias de los pacientes cultivadas con gliadina tratada enzimáticamente, hubo infiltración epitelial por células CD3, un crecimiento más significativo en las células de la lámina propia CD25 + y CD80 +, manifestación mejorada de las células de la lámina propia favorable en moléculas de ligando y receptor? 4 /? 7 e ICAM 1, junto con una mayor expresión de CD54 y cripta HLA-DR. Además, se han recuperado células T \ beta 4 positivas en los islotes pancreáticos de una persona con diabetes Tipo 1, lo que proporciona una conexión inmediata entre las células T activadas por gliadina y la destrucción de las células de los islotes pancreáticos.

Los resultados de los estudios de investigación que utilizan ratones diabéticos no obesos, o NOD, además de las ratas propensas a la diabetes BioBreeding, o BBDP, también han implicado a la gliadina de trigo como un suplemento nutricional diabetogen. En ratas BBDP, la vulnerabilidad a la gliadina se acompaña de un aumento de la permeabilidad intestinal y cambios en la composición de la microbiota intestinal, como se ve en la Figura 2., Presumiblemente permiten que los antígenos alimentarios crezcan en contacto con toda la lámina propia subyacente. Al alimentar ratones NOD y ratas BBDP con una dieta de caseína hidrolizada libre de gluten se produjo un retraso y una disminución en el desarrollo de T1D. Curiosamente, estos modelos animales T1D también demostraron que el momento de la exposición a las proteínas del trigo es bastante importante para el desarrollo de T1D. Retrasar la vulnerabilidad de las proteínas de trigo diabetogénicas mediante la prolongación del período de lactancia disminuyó la expansión de T1D a partir de las ratas BBDP. Además, la exposición de ratas o ratones neonatales a componentes diabetógenos de trigo o antígenos bacterianos disminuyó la incidencia de T1D, que tal vez se deba a la inducción de tolerancia inmunológica.

Las ratas que fueron alimentadas con dietas a base de proteína de maíz desarrollaron diabetes Tipo 1 y demostraron una enteropatía celíaca moderada. Los ganglios linfáticos mesentéricos, o MLN, que drenan el intestino, son el sitio inductivo sustancial donde los antígenos dietéticos son famosos en el tejido conectivo asociado al intestino. Los autores describieron un aumento en la proporción de expresión de T-bet: Gata3, factores de transcripción maestros para las citocinas Th1 y Th2, respectivamente, en el MLN por ratas BBDP alimentadas con trigo en comparación con esto por ratas BBDR, principalmente debido a la expresión disminuida de Gata3. Además, las células T CD3 + CD4 + IFN? + Prevalecieron en el MLN de ratas BBDP alimentadas con trigo, pero permanecieron en niveles de control en ratas BBDP alimentadas con una dieta libre de trigo retardante de la diabetes. Las células MLN propensas a la diabetes de BioBreeding aumentaron rápidamente en respuesta a los antígenos de la proteína del trigo de una manera particular, dependiente de la dosis, y el 93 por ciento de las células eran células T CD3 + CD4 +. Esta proliferación se conectó utilizando una proporción mínima de células T CD4 + CD25 + y una mayor proporción de células dendríticas en el MLN de ratas BBDP. Estos resultados sugieren que, antes de que se establezca la insulitis, los MLN de las ratas BBDP alimentadas con trigo contienen una proporción notablemente grande de células Th1 que aumentaron rápidamente, particularmente en respuesta a los antígenos de la proteína del trigo. En conjunto, estos estudios de investigación sugieren una respuesta inmune alterada de la mucosa a la gliadina en la diabetes Tipo 1 y una conexión directa entre la estimulación inducida por la gliadina de las células T de la mucosa intestinal y el abuso de las células de los islotes pancreáticos, como se ve en la Figura 2.

Vínculo entre gliadina, zonulina y aumento de la permeabilidad intestinal en enfermedades autoinmunes

Los investigadores han generado suficiente evidencia para apoyar que la gliadina puede inducir un aumento de la permeabilidad intestinal al liberar la zonulina preformada. Las líneas celulares intestinales expuestas a la gliadina liberaron zonulina del medio celular con zonulina que se une a la superficie celular, reordenación del citoesqueleto celular, pérdida de la interacción proteína oclusud-ZO1 y aumento de la permeabilidad de la monocapa. El pretratamiento con todo el antagonista de zonulina AT1001 bloqueó estas alteraciones sin afectar la liberación de zonulina. Cuando se exponen a la gliadina luminal, las biopsias intestinales de pacientes con enfermedad celíaca en remisión expresan una descarga de zonulina luminal continua y un aumento en la permeabilidad intestinal. Por el contrario, las biopsias de pacientes no CD mostraron una liberación limitada de zonulina transitoria, que fue paralela a un descenso en la permeabilidad intestinal que no había alcanzado el nivel de permeabilidad encontrado en las células de la enfermedad celíaca. De hecho, cuando se añadió gliadina al lado basolateral de las líneas celulares o biopsias intestinales, no se detectó liberación de zonulina. El último hallazgo indica que la gliadina interactúa utilizando un receptor intestinal intestinal, lo que alentó a los investigadores a comprender este problema. Los experimentos in vitro revelaron colocalización específica de gliadina junto con el receptor de quimiocina CXCR3 expresado en el epitelio intestinal humano y de ratón y en la lámina propia. La vulnerabilidad de Gliadin condujo a un establecimiento tangible de CXCR3 y MyD88. Los experimentos ex vivo revelaron que la exposición a gliadina a segmentos intestinales de ratones de tipo salvaje aumentó la permeabilidad terminal e intestinal de zonulina, mientras que los segmentos intestinales CXCR3 no respondieron a gliadina. El aumento de la permeabilidad intestinal parece causar un impacto específico para la gliadina, debido a que el ligando posterior de CXCR3, IP-10, no afectó la función de barrera intestinal. Con base en estas cifras, los investigadores sugirieron que la gliadina contrasta con CXCR3, lo que adicionalmente conduce a la estimulación de la vía de zonulina y mejora la permeabilidad intestinal de una manera dependiente de MyD88.

Observaciones conclusivas

El paradigma clásico de la patogénesis de las enfermedades autoinmunes que implican cierto maquillaje del receptor y la exposición a factores ambientales se impugnó con la adición de un tercer componente, la disminución de la función de barrera intestinal. La predisposición genética, la falta de comunicación entre inmunidad innata y adaptativa, la exposición a factores ambientales y la pérdida de la función de barrera intestinal secundaria a la ruptura de las uniones estrechas intercelulares o TJ parecen ser componentes vitales en la patogénesis de los trastornos autoinmunes. Tanto en CD como en T1D, la gliadina puede desempeñar un papel en la inducción de la pérdida de la función de barrera intestinal o en la inducción de la respuesta gastrointestinal en individuos genéticamente predispuestos. Esta nueva hipótesis sugiere que una vez que se desencadena el proceso digestivo, no se perpetúa automáticamente, sino que puede equilibrarse o revertirse al evitar la interacción continua entre los genes y el medio ambiente. Dado que la disfunción TJ permite esta interacción, los nuevos procedimientos de tratamiento dirigidos a restablecer la función de barrera intestinal proporcionan procedimientos innovadores e inexplorados para el cuidado de enfermedades autoinmunes. Información referenciada por el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) y la Universidad Nacional de Ciencias de la Salud. El alcance de nuestra información se limita a las lesiones y afecciones quiroprácticas y espinales. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jimenez o contáctenos en 915-850-0900 .

Por el Dr. Alex Jimenez

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