La depresión es uno de los problemas de salud mental más comunes en los Estados Unidos. La investigación actual sugiere que la depresión es el resultado de una combinación de aspectos genéticos, biológicos, ecológicos y psicológicos. La depresión es un trastorno psiquiátrico importante en todo el mundo con una importante tensión económica y psicológica en la sociedad. Afortunadamente, la depresión, incluso los casos más graves, pueden tratarse. Cuanto antes pueda comenzar el tratamiento, más efectivo será.

Como resultado, sin embargo, existe la necesidad de biomarcadores sólidos que ayuden a mejorar el diagnóstico con el fin de acelerar el proceso de descubrimiento de medicamentos y / o medicamentos para cada paciente con el trastorno. Estos son indicadores fisiológicos periféricos objetivos cuya presencia puede usarse para predecir la probabilidad de inicio o la existencia de depresión, estratificarse según la gravedad o la sintomatología, indicar predicción y pronóstico o monitorizar la respuesta a intervenciones terapéuticas. El propósito del siguiente artículo es demostrar los conocimientos recientes, los desafíos actuales y las perspectivas futuras con respecto al descubrimiento de una variedad de biomarcadores para la depresión y cómo estos pueden ayudar a mejorar el diagnóstico y el tratamiento.

Biomarcadores de la depresión: perspectivas recientes, desafíos actuales y perspectivas futuras

Resumen

Una gran cantidad de investigaciones ha implicado a cientos de biomarcadores putativos para la depresión, pero aún no ha elucidado por completo su papel en la enfermedad depresiva o establecido qué es anormal en qué pacientes y cómo la información biológica se puede utilizar para mejorar el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico. Esta falta de progreso se debe en parte a la naturaleza y heterogeneidad de la depresión, junto con la heterogeneidad metodológica dentro de la literatura de investigación y la gran variedad de biomarcadores con potencial, cuya expresión a menudo varía según muchos factores. Revisamos la literatura disponible, que indica que los marcadores implicados en los procesos inflamatorios, neurotróficos y metabólicos, así como los componentes del sistema neurotransmisor y neuroendocrino, representan candidatos muy prometedores. Estos pueden medirse a través de evaluaciones genéticas y epigenéticas, transcriptómicas y proteómicas, metabolómicas y de neuroimágenes. Ahora se requiere el uso de enfoques novedosos y programas de investigación sistemática para determinar si los biomarcadores pueden usarse para predecir la respuesta al tratamiento, estratificar a los pacientes a tratamientos específicos y desarrollar objetivos para nuevas intervenciones. Concluimos que hay muchas promesas para reducir la carga de la depresión a través del desarrollo y la expansión de estas vías de investigación.

Palabras clave: trastorno del estado de ánimo, trastorno depresivo mayor, inflamación, respuesta al tratamiento, estratificación, medicina personalizada

Introducción

Desafíos en salud mental y trastornos del estado de ánimo

Aunque la psiquiatría tiene una carga relacionada con la enfermedad mayor que cualquier otra categoría de diagnóstico médico, 1 sigue siendo una disparidad de estima entre la salud física y mental en muchos dominios, incluidos los fondos de investigación 2 y publicación.3 Entre las dificultades que enfrenta la salud mental es una falta de consenso en torno a la clasificación, el diagnóstico y el tratamiento que se deriva de una comprensión incompleta de los procesos subyacentes a estos trastornos. Esto es muy evidente en los trastornos del estado de ánimo, la categoría que comprende la mayor carga en salud mental. 3 El trastorno del estado de ánimo más prevalente, el trastorno depresivo mayor (TDM), es una enfermedad compleja y heterogénea en la que hasta el 60% de pacientes puede experimentar un cierto grado de resistencia al tratamiento que prolonga y empeora los episodios.4 Para los trastornos del estado de ánimo y en el campo más amplio de la salud mental, los resultados del tratamiento probablemente mejorarían mediante el descubrimiento de subtipos robustos y homogéneos dentro de (y entre) categorías de diagnóstico, según los tratamientos podría ser estratificado En reconocimiento de esto, las iniciativas globales para delinear subtipos funcionales están ahora en progreso, como los criterios del dominio de investigación. 5 Se ha postulado que los marcadores biológicos son candidatos prioritarios para la subtipificación de los trastornos mentales.6

Mejorando la respuesta a los tratamientos para la depresión

A pesar de una amplia gama de opciones de tratamiento para la depresión mayor, solo aproximadamente un tercio de los pacientes con MDD logran la remisión incluso cuando reciben un tratamiento antidepresivo óptimo de acuerdo con las pautas de consenso y la atención basada en la medición, y las tasas de respuesta del tratamiento .7 Además, la depresión resistente al tratamiento (TRD) se asocia con mayor deterioro funcional, mortalidad, morbilidad y episodios recurrentes o crónicos a largo plazo. 8,9 Por lo tanto, la obtención de mejoras en la respuesta al tratamiento en cualquier etapa clínica ofrecería beneficios más amplios para los resultados generales en la depresión A pesar de la carga sustancial atribuible a la TRD, la investigación en esta área ha sido escasa. Las definiciones de TRD no están estandarizadas, a pesar de intentos previos: 4 algunos criterios requieren solo una prueba de tratamiento que no logra una reducción del puntaje de síntomas 50% (a partir de una medida validada de severidad de la depresión), mientras que otros requieren la remisión completa o no responden a al menos dos antidepresivos adecuadamente ensayados de diferentes clases dentro de un episodio para ser considerados TRD.4,10 Además, la estadificación y predicción de la resistencia al tratamiento mejora al agregar las características clínicas clave de severidad y cronicidad al número de tratamientos fallidos.9,11 Sin embargo, esta inconsistencia en la definición hace que interpretar la literatura de investigación sobre TRD sea una tarea aún más compleja.

Para mejorar la respuesta a los tratamientos, es claramente útil identificar factores de riesgo predictivos de falta de respuesta. Se han caracterizado algunos predictores generales de la TRD, incluida la falta de remisión completa después de episodios previos, ansiedad comórbida, tendencias suicidas e inicio temprano de la depresión, así como personalidad (especialmente baja extroversión, baja dependencia de la recompensa y alto neuroticismo) y factores genéticos.12 Estos hallazgos son corroborados por las revisiones que sintetizan la evidencia por separado para el tratamiento farmacológico 13 y el tratamiento psicológico14 para la depresión. Los antidepresivos y las terapias cognitivo-conductuales muestran una eficacia aproximadamente comparable, 15 pero debido a sus diferentes mecanismos de acción se puede esperar que tengan diferentes predictores de respuesta. Si bien el traumatismo temprano se ha asociado con resultados clínicos más pobres y respuestas reducidas al tratamiento, las primeras indicaciones de 16 sugieren que las personas con un historial de traumas infantiles podrían responder mejor a las terapias psicológicas que farmacológicas. 17 A pesar de esto, prevalece la incertidumbre y poca personalización o la estratificación del tratamiento ha llegado a la práctica clínica. 18

Esta revisión se centra en la evidencia que respalda la utilidad de los biomarcadores como herramientas clínicas potencialmente útiles para mejorar la respuesta al tratamiento para la depresión.

Biomarcadores: sistemas y fuentes

Los biomarcadores proporcionan un objetivo potencial para identificar predictores de respuesta a diversas intervenciones.19 La evidencia hasta la fecha sugiere que los marcadores que reflejan la actividad de sistemas inflamatorios, neurotransmisores, neurotróficos, neuroendocrinos y metabólicos pueden predecir los resultados de salud física y mental en personas deprimidas actualmente. , pero hay mucha inconsistencia entre los hallazgos. 20 En esta revisión, nos enfocamos en estos cinco sistemas biológicos.

Para lograr una comprensión completa de las vías moleculares y su contribución en los trastornos psiquiátricos, ahora se considera importante evaluar múltiples `` niveles '' biológicos, en lo que se conoce popularmente como un enfoque `` ómico ''. 21 La Figura 1 proporciona una descripción de los diferentes `` niveles '' biológicos. niveles biológicos en los que se puede evaluar cada uno de los cinco sistemas, y las posibles fuentes de marcadores en los que se pueden realizar estas evaluaciones. Sin embargo, tenga en cuenta que, si bien cada sistema se puede inspeccionar en cada nivel ómico, las fuentes óptimas de medición varían claramente en cada nivel. Por ejemplo, la neuroimagen proporciona una plataforma para la evaluación indirecta de la estructura o función del cerebro, mientras que los exámenes de proteínas en sangre evalúan directamente los marcadores. La transcriptómica22 y la metabolómica23 son cada vez más populares y ofrecen la evaluación de un número potencialmente enorme de marcadores, y el Proyecto del Microbioma Humano ahora está intentando identificar todos los microorganismos y su composición genética dentro de los humanos.24 Nuevas tecnologías están mejorando nuestra capacidad para medirlos, incluso a través de fuentes adicionales ; por ejemplo, ahora se pueden analizar hormonas como el cortisol en el cabello o las uñas (proporcionando una indicación crónica) o en el sudor (proporcionando una medición continua) 25, así como en la sangre, el líquido cefalorraquídeo, la orina y la saliva.

Dado el número de supuestas fuentes, niveles y sistemas involucrados en la depresión, no es sorprendente que la escala de biomarcadores con potencial de traslación sea extensa. En particular, cuando se consideran las interacciones entre marcadores, quizás sea poco probable que el examen de biomarcadores individuales de forma aislada produzca hallazgos fructíferos para mejorar la práctica clínica. Schmidt et al26 propusieron el uso de paneles de biomarcadores y, posteriormente, Brand et al27 describieron un borrador de panel basado en evidencia clínica y preclínica previa para el TDM, identificando 16 objetivos de biomarcadores `` fuertes '', cada uno de los cuales rara vez es un solo marcador. Comprenden un volumen reducido de materia gris (en el hipocampo, la corteza prefrontal y las regiones de los ganglios basales), cambios en el ciclo circadiano, hipercortisolismo y otras representaciones de hiperactivación del eje hipotalámico hipofisario adrenal (HPA), disfunción tiroidea, reducción de la dopamina, noradrenalina o ácido 5-hidroxiindolacético. , aumento de glutamato, aumento de superóxido dismutasa y peroxidación de lípidos, adenosina cíclica atenuada 3 \ beta, 5 \ beta - monofosfato y actividad de la ruta de proteína quinasa activada por mitógenos, aumento de citocinas proinflamatorias, alteraciones del triptófano, quinurenina, insulina y polimorfismos genéticos específicos. Estos marcadores no han sido acordados por consenso y podrían medirse de varias formas; Está claro que un trabajo centrado y sistemático debe abordar esta enorme tarea para demostrar sus beneficios clínicos.

Objetivos de esta revisión

Como una revisión deliberadamente amplia, este artículo busca determinar las necesidades generales de investigación de biomarcadores en la depresión y la medida en que los biomarcadores tienen potencial de traducción real para mejorar la respuesta a los tratamientos. Comenzamos discutiendo los hallazgos más importantes y emocionantes en este campo y dirigimos al lector a revisiones más específicas relacionadas con marcadores y comparaciones relevantes. Resumimos los desafíos actuales a la luz de la evidencia, en combinación con las necesidades para reducir la carga de la depresión. Finalmente, miramos hacia adelante a las vías de investigación importantes para enfrentar los desafíos actuales y sus implicaciones para la práctica clínica.

Información reciente

La búsqueda de biomarcadores clínicamente útiles para personas con depresión ha generado una investigación exhaustiva durante el último medio siglo. Los tratamientos más comúnmente utilizados fueron concebidos a partir de la teoría de la depresión monoamina; posteriormente, las hipótesis neuroendocrinas ganaron mucha atención. En años más recientes, la investigación más prolífica ha rodeado la hipótesis inflamatoria de la depresión. Sin embargo, una gran cantidad de artículos de revisión relevantes se han enfocado en los cinco sistemas; consulte la Tabla 1 y a continuación para obtener una recopilación de información reciente sobre los sistemas de biomarcadores. Si bien se midieron en muchos niveles, las proteínas derivadas de la sangre se han examinado más ampliamente y proporcionan una fuente de biomarcador que es conveniente, rentable y puede estar más cerca del potencial de traducción que otras fuentes; por lo tanto, se dan más detalles a los biomarcadores que circulan en la sangre.

En una revisión sistemática reciente, Jani et al20 examinaron biomarcadores de sangre periférica para la depresión en asociación con los resultados del tratamiento. De solo 14 estudios incluidos (buscados hasta principios de 2013), se estudiaron 36 biomarcadores de los cuales 12 fueron predictores significativos de índices de respuesta física o mental en al menos una investigación. Aquellos identificados como potencialmente representativos de factores de riesgo para la falta de respuesta incluyeron proteínas inflamatorias: baja interleucina (IL) -12p70, proporción de linfocitos a monocitos; marcadores neuroendocrinos (dexametasona sin supresión de cortisol, cortisol circulante alto, hormona estimulante de la tiroides reducida); marcadores de neurotransmisores (niveles bajos de serotonina y noradrenalina); factores metabólicos (colesterol bajo de lipoproteínas de alta densidad) y neurotróficos (proteína B de unión al calcio S100 reducida). Además de esto, otras revisiones han informado sobre asociaciones entre biomarcadores adicionales y resultados del tratamiento.19,28-30 Una breve descripción de los posibles marcadores en cada sistema se describe en las secciones posteriores y en la Tabla 2.

Resultados inflamatorios en la depresión

Desde el artículo seminal de Smith que describe la hipótesis de los macrófagos, 31 esta literatura establecida ha encontrado niveles aumentados de varios marcadores proinflamatorios en pacientes deprimidos, los cuales han sido revisados ​​ampliamente.32 37 Doce proteínas inflamatorias han sido evaluadas en metaanálisis que comparan a personas deprimidas y sanas. poblaciones de control.

La IL-6 (P <0.001 en todos los metanálisis; 31 estudios incluidos) y la PCR (P <0.001; 20 estudios) aparecen elevadas con frecuencia y de forma fiable en la depresión40. En los primeros estudios se identificó un factor de necrosis tumoral alfa elevado (¿TNF?) (P <0.001), 38 pero la heterogeneidad sustancial hizo que esto no fuera concluyente cuando se tienen en cuenta las investigaciones más recientes (31 estudios) 40. ¿IL-1? se asocia de manera aún más inconclusa con la depresión, con metanálisis que sugieren niveles más altos de depresión (P = 0.03), 41 niveles altos solo en estudios europeos42 o sin diferencias con los controles40. A pesar de esto, un artículo reciente sugirió implicaciones traslacionales particulares para IL- 1?, 44 apoyado por un efecto extremadamente significativo de IL-1? Elevado El ácido ribonucleico predice una mala respuesta a los antidepresivos; 45 otros hallazgos anteriores se refieren a citocinas circulantes derivadas de la sangre. La proteína quimioatrayente de monocitos de quimiocinas-1 ha mostrado elevaciones en participantes deprimidos en un metanálisis39. Las interleucinas IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 e interferón gamma no fueron significativamente diferentes entre los pacientes deprimidos y los controles en un nivel meta-analítico, pero sin embargo han demostrado potencial en términos de alteración con el tratamiento: se ha informado que la IL-8 es elevada en personas con depresión severa de manera prospectiva y transversal, 46 patrones diferentes de cambio en IL-10 e interferón gamma durante el tratamiento Se han producido entre los que respondieron temprano y los que no respondieron, 47 mientras que la IL-4 y la IL-2 han disminuido en línea con la remisión de los síntomas.48 En los metanálisis, se han demostrado pequeñas disminuciones junto con el tratamiento para IL-6, IL-1 ?, IL- 10 y CRP.43,49,50 Además, TNF? solo puede reducirse con el tratamiento en los respondedores, y un índice de marcador compuesto puede indicar un aumento de la inflamación en los pacientes que posteriormente no responden al tratamiento.43 Es notable, sin embargo, que casi todas las investigaciones que examinan las proteínas inflamatorias y la respuesta al tratamiento utilizan ensayos de tratamiento farmacológico . Por tanto, es probable que al menos algunas alteraciones inflamatorias durante el tratamiento sean atribuibles a los antidepresivos. Los efectos inflamatorios precisos de los diferentes antidepresivos aún no se han establecido, pero la evidencia que utiliza los niveles de PCR sugiere que los individuos responden de manera diferente a tratamientos específicos según la inflamación inicial: Harley et al51 informaron una PCR elevada antes del tratamiento que predice una respuesta deficiente a la terapia psicológica (cognitiva, conductual o interpersonal). psicoterapia), pero una buena respuesta a la nortriptilina o fluoxetina; Uher et al52 replicaron este hallazgo para la nortriptilina e identificaron el efecto opuesto para el escitalopram. Por el contrario, Chang et al53 encontraron una PCR más alta en los respondedores tempranos a fluoxetina o venlafaxina que en los no respondedores. Además, los pacientes con TRD y PCR elevada han respondido mejor al TNF? antagonista infliximab que aquellos con niveles en el rango normal54.

En conjunto, la evidencia sugiere que incluso cuando se controlan factores como el índice de masa corporal (IMC) y la edad, las respuestas inflamatorias parecen aberrantes en aproximadamente un tercio de los pacientes con depresión. 55,56 El sistema inflamatorio, sin embargo, es extremadamente complejo, y hay numerosos biomarcadores que representan diferentes aspectos de este sistema. Recientemente, nuevas citoquinas y quimiocinas adicionales han producido evidencia de anormalidades en la depresión. Estos incluyen: proteína inhibidora de macrófagos 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxina, factor de granulocitos y macrófagos estimulante de colonias, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 proteína quimioatrayente de monocitos -4,61 timo y quimiocina regulada por activación, 62 eotaxina-3, TNFb, 63 proteína inducida por interferón gamma 10,64 suero amiloide A, 65 molécula de adhesión intracelular soluble66 y molécula de adhesión a células vasculares soluble 1.67

Resultados del factor de crecimiento en la depresión

A la luz de la importancia potencial de los factores de crecimiento no neurotróficos (como los relacionados con la angiogénesis), nos referimos a biomarcadores neurogénicos bajo la definición más amplia de factores de crecimiento.

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es el más estudiado de éstos. Múltiples metanálisis demuestran atenuaciones de la proteína BDNF en suero, que parecen aumentar junto con el tratamiento antidepresivo.68 71 El más reciente de estos análisis sugiere que estas aberraciones del BDNF son más pronunciadas en los pacientes con depresión más grave, pero que los antidepresivos parecen aumentar los niveles de esta proteína incluso en ausencia de remisión clínica. La evidencia sugiere que, si bien el BDNF maduro puede reducirse en la depresión, el proBDNF puede producirse en exceso.70 También se ha informado que el factor de crecimiento nervioso evaluado periféricamente es menor en la depresión que en los controles en un metanálisis, pero puede no ser alterado por el tratamiento antidepresivo más atenuada en pacientes con depresión más grave.72 Se han informado hallazgos similares en un metanálisis de células glialesfactor neurotrófico derivado de la línea.73

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) tiene un papel en la promoción de la angiogénesis y la neurogénesis junto con otros miembros de la familia VEGF (p. Ej., VEGF-C, VEGF-D) y es prometedor para la depresión.75 A pesar de la evidencia inconsistente, se han realizado dos metanálisis recientemente indicaron elevaciones de VEGF en la sangre de pacientes deprimidos en comparación con los controles (en 16 estudios; P <0.001) .76,77 Sin embargo, se ha identificado un VEGF bajo en TRD78 y niveles más altos han predicho la falta de respuesta al tratamiento antidepresivo79. Por qué los niveles de proteína VEGF estarían elevados, pero puede ser atribuible en parte a la actividad proinflamatoria y / o aumentos en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica en estados deprimidos que causa una expresión reducida en el líquido cefalorraquídeo.80 La relación entre VEGF y la respuesta al tratamiento no está clara. ; un estudio reciente no encontró relación entre el VEGF o el BDNF sérico con la respuesta o la gravedad de la depresión, a pesar de las disminuciones junto con el tratamiento antidepresivo.81 El factor de crecimiento similar a la insulina-1 es un factor adicional con funciones neurogénicas que pueden aumentar en la depresión, lo que refleja un desequilibrio en procesos neurotróficos.82,83 El factor de crecimiento de fibroblastos básico (o FGF-2) es un miembro de la familia de factores de crecimiento de fibroblastos y parece más alto en los grupos deprimidos que en los de control.84 Sin embargo, los informes no son consistentes; uno encontró que esta proteína era más baja en TDM que los controles sanos, pero se redujo aún más junto con el tratamiento antidepresivo.85

Otros factores de crecimiento que no se han explorado suficientemente en la depresión incluyen tirosina quinasa 2 y tirosina quinasa soluble tipo X-1 (también denominada sVEGFR-1) que actúan en sinergia con VEGF y los receptores de tirosina quinasa (que se unen a BDNF) pueden atenuarse en la depresión.86 El factor de crecimiento placentario también es parte de la familia VEGF, pero no se ha estudiado en muestras sistemáticamente deprimidas según nuestro conocimiento.

Resultados de biomarcadores metabólicos en la depresión

Los principales biomarcadores asociados con la enfermedad metabólica incluyen leptina, la adiponectina, la grelina, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL), glucosa, insulina y albumin.87 Las asociaciones entre muchos de éstos y la depresión han sido revisados: leptin88 y ghrelin89 aparecen más bajo en la depresión que los controles en la periferia y puede aumentar junto con el tratamiento antidepresivo o la remisión. La resistencia a la insulina puede aumentar en la depresión, aunque en pequeñas cantidades.90 Los perfiles de lípidos, incluido el colesterol HDL, parecen estar alterados en muchos pacientes con depresión, incluidos aquellos sin enfermedad física comórbida, aunque esta relación es compleja y requiere mayor elucidación. 91 Además, hiperglucemia 92 e hipoalbuminemia 93 en la depresión se han informado en las revisiones.

Las investigaciones de los estados metabólicos generales son cada vez más frecuentes utilizando paneles de metabolómica de moléculas pequeñas con la esperanza de encontrar una firma bioquímica sólida para los trastornos psiquiátricos. En un estudio reciente que utilizó modelos de inteligencia artificial, un conjunto de metabolitos que ilustran el aumento de la señalización de los lípidos de la glucosa fue altamente predictivo de un diagnóstico de TDM, 94 como respaldo de estudios anteriores.95

Hallazgos de neurotransmisores en la depresión

Si bien la atención prestada a las monoaminas en la depresión ha producido tratamientos relativamente exitosos, no se han identificado marcadores de neurotransmisores sólidos para optimizar el tratamiento en función de la selectividad de las dianas monoamínicas de los antidepresivos. Trabajos recientes apuntan hacia el receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A como potencialmente importante tanto para el diagnóstico como para el pronóstico de la depresión, en espera de nuevas técnicas genéticas y de imagen.96 Existen nuevos tratamientos potenciales dirigidos a la 5-hidroxitriptamina; por ejemplo, usando una administración de liberación lenta de 5-hidroxitriptófano.97 El aumento de la transmisión de la dopamina interactúa con otros neurotransmisores para mejorar los resultados cognitivos como la toma de decisiones y la motivación.98 De manera similar, los neurotransmisores glutamato, noradrenalina, histamina y serotonina pueden interactuar y activar como parte de una respuesta al estrés relacionada con la depresión; esto podría disminuir la producción de 5-hidroxitriptamina a través de `` inundaciones ''. Una revisión reciente establece esta teoría y sugiere que en la TRD, esto podría revertirse (y restaurarse la 5-HT) mediante un tratamiento multimodal dirigido a múltiples neurotransmisores.99 Curiosamente, los aumentos en la serotonina no siempre ocurren junto con los beneficios terapéuticos de los antidepresivos.100 A pesar de esto. , se ha encontrado que los metabolitos de neurotransmisores como el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, de la noradrenalina, o el ácido homovanílico, de la dopamina, a menudo aumentan junto con la reducción de la depresión con el tratamiento antidepresivo101,102 o que los niveles bajos de estos metabolitos predicen una mejor respuesta a Tratamiento con ISRS 102,103

Hallazgos neuroendocrinos en la depresión

El cortisol es el biomarcador del eje HPA más común que se ha estudiado en la depresión. Numerosas revisiones se han centrado en las diversas evaluaciones de la actividad HPA; En general, estos sugieren que la depresión se asocia con hipercortisolemia y que la respuesta al despertar del cortisol a menudo se atenúa.104,105 Esto es respaldado por una revisión reciente de los niveles de cortisol en el cabello, apoyando la hipótesis de hiperactividad del cortisol en la depresión pero hipoactividad en otras enfermedades tales como como trastorno de pánico. 106 Además, en particular, los niveles elevados de cortisol pueden predecir una peor respuesta al tratamiento psicológico con 107 y antidepresivo108. Históricamente, el marcador neuroendocrino más prometedor de la respuesta al tratamiento prospectivo ha sido la prueba de supresión con dexametasona, donde la no supresión del cortisol después de la administración de dexametasona se asocia con una menor probabilidad de remisión subsiguiente. Sin embargo, este fenómeno no se ha considerado suficientemente robusto para la aplicación clínica. Los marcadores relacionados con la hormona liberadora de corticotropina y la hormona adrenocorticotropina, así como con la vasopresina, se encuentran de manera inconsistente sobreproducentes en la depresión y se encuentra que la deshidroepiandrosterona está atenuada; la proporción de cortisol a dehidroepiandrosterona puede elevarse como un marcador relativamente estable en la TRD, que persiste después de la remisión.109 Las disfunciones de la hormona neuroendocrina se han asociado durante mucho tiempo con la depresión, y el hipotiroidismo también puede tener un papel causal en el estado depresivo.110 Además, las respuestas tiroideas pueden normalizar con tratamiento exitoso para la depresión.111

Dentro de lo anterior, también es importante considerar las vías de señalización a través de los sistemas, como la glucógeno sintasa quinasa-3, la proteína quinasa activada por mitógenos y la adenosina 3 \ beta, 5 \ beta - monofosfato cíclico, involucrados en la plasticidad sináptica112 y modificados por antidepresivos.113 Los posibles candidatos a biomarcadores que abarcan sistemas biológicos, en particular, se miden mediante neuroimagen o genética. En respuesta a la falta de diferencias genómicas sólidas y significativas entre poblaciones deprimidas y no deprimidas, 114 enfoques genéticos novedosos como las puntuaciones poligénicas115 o la longitud de los telómeros116,117 podrían resultar más útiles. Los biomarcadores adicionales que están ganando popularidad son el examen de los ciclos circadianos o los biomarcadores cronobiológicos que utilizan diferentes fuentes. La actigrafía puede proporcionar una evaluación objetiva de la actividad del sueño y la vigilia y el descanso a través de un acelerómetro, y los dispositivos actigráficos pueden medir cada vez más factores adicionales como la exposición a la luz. Esto puede ser más útil para la detección que los informes subjetivos de pacientes comúnmente utilizados y podría proporcionar nuevos predictores de la respuesta al tratamiento.118 La cuestión de qué biomarcadores son los más prometedores para el uso traslacional es un desafío, que se amplía a continuación.

Retos actuales

Para cada uno de estos cinco sistemas neurobiológicos revisados, la evidencia sigue una narración similar: existen muchos biomarcadores que están asociados en algunos aspectos con la depresión. Estos marcadores se interrelacionan frecuentemente de una manera compleja y difícil de modelar. La evidencia es inconsistente, y es probable que algunos sean epifenómenos de otros factores y algunos sean importantes solo en un subconjunto de pacientes. Es probable que los biomarcadores sean útiles a través de una variedad de rutas (p. Ej., Aquellos que predicen una respuesta posterior al tratamiento, aquellos que indican tratamientos específicos como más efectivos o aquellos que se alteran con intervenciones independientemente de las mejorías clínicas). Se requieren nuevos métodos para maximizar la consistencia y la aplicabilidad clínica de las evaluaciones biológicas en poblaciones psiquiátricas.

Variabilidad del Biomarcador

La variación de biomarcadores a lo largo del tiempo y en distintas situaciones se relaciona más con algunos tipos (p. Ej., Proteómica) que con otros (genómica). Las normas estandarizadas para muchos no existen o no han sido ampliamente aceptadas. De hecho, la influencia de los factores ambientales en los marcadores con frecuencia depende de la composición genética y otras diferencias fisiológicas entre las personas que no se pueden explicar por completo. Esto hace que la evaluación de la actividad de los biomarcadores, y la identificación de anomalías biológicas, sea difícil de interpretar. Debido a la cantidad de biomarcadores potenciales, muchos no se han medido ampliamente o en un panel completo junto con otros marcadores relevantes.

Se ha informado que muchos factores alteran los niveles de proteína en los sistemas biológicos en pacientes con trastornos afectivos. Junto con los factores relacionados con la investigación tales como la duración y las condiciones de almacenamiento (que pueden causar la degradación de algunos compuestos), estos incluyen la medición de la hora del día, etnicidad, ejercicio, dieta 119 (p. Ej., Actividad del microbioma, no requiere una muestra en ayunas), fumar 120 y el uso de sustancias, 121, así como los factores de salud (como comorbilidad inflamatoria, cardiovascular u otras enfermedades físicas). Por ejemplo, aunque se observa inflamación aumentada en personas deprimidas pero sanas en comparación con grupos no deprimidos, las personas deprimidas que también tienen una afección relacionada con el sistema inmune comórbido a menudo tienen niveles de citocinas incluso mayores que aquellos sin depresión o enfermedad. 122 Algunos factores prominentes con probable participación en la relación entre biomarcadores, depresión y respuesta al tratamiento se describen a continuación.

Estrés. Tanto las respuestas endocrinas como las inmunes tienen roles bien conocidos en respuesta al estrés (fisiológico o psicológico) y el estrés transitorio en el momento de la obtención de muestras biológicas rara vez se mide en estudios de investigación a pesar de la variabilidad de este factor entre individuos que puede acentuarse sintomas depresivos. Tanto los factores estresantes psicológicos agudos como los crónicos actúan como un desafío inmune, acentuando las respuestas inflamatorias a corto y largo plazo. 123,124 Este hallazgo se extiende a la experiencia del estrés de la vida temprana, que se ha asociado con elevaciones inflamatorias de los adultos que son independientes del estrés experimentado un adulto.125,126 Durante la experiencia traumática de la infancia, también se informó una mayor inflamación en aquellos niños que actualmente estaban deprimidos.127 Por el contrario, las personas con depresión y un historial de trauma infantil pueden haber atenuado las respuestas de cortisol al estrés, en comparación con aquellos con depresión y no trauma de la vida temprana. 128 Las alteraciones del eje HPA inducidas por estrés parecen interrelacionarse con la función cognitiva, 129 así como subtipo de depresión o variación en genes relacionados con HPA. El estrés 130 también tiene efectos perjudiciales a corto y largo plazo sobre la neurogénesis 131 y otros neuronales mecanismos.132 No está claro exactamente cómo el trauma infantil afecta a los marcadores biológicos en depresión adultos, pero es posible que el estrés de la vida temprana predisponga a algunas personas a soportar reacciones de estrés en la edad adulta que se amplifican psicológica y / o biológicamente.

Funcionamiento cognitivo. Las disfunciones neurocognitivas ocurren con frecuencia en personas con trastornos afectivos, incluso en MDD no medicado. 133 Los déficits cognitivos aparecen acumulativos junto con la resistencia al tratamiento. 134 Neurobiológicamente, el eje HPA129 y los sistemas neurotróficos135 probablemente desempeñen un papel clave en esta relación. Los neurotransmisores noradrenalina y dopamina son probablemente importantes para procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria.136 Las respuestas inflamatorias elevadas se han relacionado con el deterioro cognitivo y probablemente afectan el funcionamiento cognitivo en episodios depresivos, 137 y en remisión, a través de una variedad de mecanismos.138 Ciertamente, Krogh et al139 propusieron que la PCR está más relacionada con el rendimiento cognitivo que con los síntomas centrales de la depresión.

Edad, sexo e IMC. La ausencia o presencia y la dirección de las diferencias biológicas entre hombres y mujeres han sido particularmente variables en la evidencia hasta la fecha. La variación de la hormona neuroendocrina entre hombres y mujeres interactúa con la susceptibilidad a la depresión.140 Una revisión de los estudios de inflamación informó que el control por edad y sexo no afecta las diferencias de control del paciente en las citocinas inflamatorias (aunque la asociación entre IL-6 que es consistente con las teorías de que la inflamación generalmente aumenta con la edad). Las diferencias 41,141 VEGF entre pacientes y controles son mayores en los estudios que evalúan muestras más jóvenes, mientras que el sexo, IMC y los factores clínicos no afectaron estas comparaciones en un nivel metaanalítico. 77 Sin embargo, la falta de ajuste para el IMC en exámenes previos de inflamación y depresión parece confundir las diferencias altamente significativas informadas entre estos grupos. 41 Se ha demostrado definitivamente que el tejido adiposo aumentado estimula la producción de citoquinas y está estrechamente relacionado con los marcadores metabólicos.142 Debido a los medicamentos psicotrópicos puede ser una asociación Con un aumento de peso y un IMC más alto, y estos se han asociado con la resistencia al tratamiento en la depresión, esta es un área importante para examinar.

Medicamentos. Muchos estudios de biomarcadores en la depresión (tanto transversales como longitudinales) han recopilado muestras de referencia en participantes no medicados para reducir la heterogeneidad. Sin embargo, muchas de estas evaluaciones se toman después de un período de lavado de la medicación, lo que deja el factor de confusión potencialmente significativo de los cambios residuales en la fisiología, exacerbado por la amplia gama de tratamientos disponibles que pueden haber tenido diferentes efectos sobre la inflamación. Algunos estudios han excluido el uso de psicotrópicos, pero no de otros medicamentos: en particular, la píldora anticonceptiva oral se permite con frecuencia en los participantes de la investigación y no se controla en los análisis, que recientemente se ha indicado para aumentar los niveles de hormonas y citocinas.143,144 Varios estudios indican que el antidepresivo los medicamentos tienen efectos sobre la respuesta inflamatoria, 34,43,49,145 147 eje HPA, 108 neurotransmisores, 148 y actividad neurotrófica149. Sin embargo, los numerosos tratamientos potenciales para la depresión tienen propiedades farmacológicas distintas y complejas, lo que sugiere que puede haber efectos biológicos discretos de diferentes opciones de tratamiento, respaldados por datos actuales. Se ha teorizado que, además de los efectos de las monoaminas, es probable que los medicamentos dirigidos a la serotonina específicos (es decir, ISRS) se dirijan a los cambios Th2 en la inflamación, y que los antidepresivos noradrenérgicos (p. Ej., IRSN) efectúen un cambio Th1 Todavía no es posible determinar los cambios de Th150 en la inflamación. determinar los efectos de los medicamentos individuales o combinados sobre los biomarcadores. Estos probablemente estén mediados por otros factores, incluida la duración del tratamiento (pocos ensayos evalúan el uso de medicación a largo plazo), la heterogeneidad de la muestra y la no estratificación de los participantes según la respuesta al tratamiento.

Heterogeneidad

Metodológico Como se mencionó anteriormente, las diferencias (entre y dentro de los estudios) en términos de los tratamientos (y combinaciones) que los participantes están tomando y que han tomado previamente están obligados a introducir heterogeneidad en los hallazgos de la investigación, particularmente en la investigación de biomarcadores. Además de esto, muchas otras características de diseño y muestra varían según los estudios, lo que aumenta la dificultad de interpretar y atribuir los hallazgos. Estos incluyen parámetros de medición de biomarcadores (por ejemplo, kits de análisis) y métodos de recolección, almacenamiento, procesamiento y análisis de marcadores en la depresión. Hiles et al141 examinaron algunas fuentes de inconsistencia en la literatura sobre la inflamación y encontraron que la precisión del diagnóstico de depresión, el IMC y las enfermedades comórbidas eran los más importantes a la hora de evaluar la inflamación periférica entre los grupos deprimidos y no deprimidos.

Clínico. La amplia heterogeneidad de las poblaciones deprimidas está bien documentada con 151 y contribuye de forma crítica a los hallazgos contrastados dentro de la literatura de investigación. Es probable que incluso dentro de los diagnósticos, los perfiles biológicos anormales se limiten a subconjuntos de individuos que pueden no ser estables a lo largo del tiempo. Los subgrupos cohesivos de personas que sufren depresión pueden ser identificables a través de una combinación de factores psicológicos y biológicos. A continuación, describimos el potencial de explorar subgrupos para enfrentar los desafíos que plantean la variabilidad y heterogeneidad de los biomarcadores.

Subtipos dentro de la depresión

Hasta ahora, ningún subgrupo homogéneo dentro de los episodios o trastornos de depresión ha sido capaz de distinguir de forma fiable entre los pacientes en función de la presentación de los síntomas o la respuesta al tratamiento.152 La existencia de un subgrupo en el que las aberraciones biológicas son más pronunciadas ayudaría a explicar la heterogeneidad entre los estudios anteriores y podría catalizar el camino hacia el tratamiento estratificado. Kunugi et al153 han propuesto un conjunto de cuatro subtipos potenciales basados ​​en el papel de diferentes sistemas neurobiológicos que muestran subtipos clínicamente relevantes en la depresión: aquellos con hipercortisolismo que presentan depresión melancólica o hipocortisolismo que refleja un subtipo atípico, un subconjunto de pacientes relacionados con la dopamina que pueden se presenta de manera prominente con anhedonia (y podría responder bien a, por ejemplo, aripiprazol) y un subtipo inflamatorio caracterizado por inflamación elevada. Muchos artículos que se centran en la inflamación han especificado el caso de la existencia de un `` subtipo inflamatorio '' dentro de la depresión.55,56,154,155 Las correlaciones clínicas de la inflamación elevada aún no se han determinado y se han realizado pocos intentos directos para descubrir qué participantes pueden formar parte de esta cohorte. Se ha propuesto que las personas con depresión atípica podrían tener niveles más altos de inflamación que el subtipo melancólico, 156 lo que quizás no esté en línea con los hallazgos sobre el eje HPA en los subtipos melancólico y atípico de depresión. TRD37 o depresión con síntomas somáticos prominentes157 también se ha postulado como un subtipo inflamatorio potencial, pero neurovegetativo (sueño, apetito, pérdida de la libido), estado de ánimo (incluyendo bajo estado de ánimo, tendencias suicidas e irritabilidad) y síntomas cognitivos (incluyendo sesgo afectivo y culpa) 158 todos aparecen relacionados con perfiles biológicos. Otros candidatos potenciales para un subtipo inflamatorio incluyen la experiencia de síntomas similares a la conducta de enfermedad159,160 o un síndrome metabólico158.

La propensión hacia (hipo) manía puede distinguir biológicamente entre pacientes que sufren de depresión. La evidencia ahora sugiere que las enfermedades bipolares son un grupo multifacético de trastornos del estado de ánimo, con un trastorno subsindrómico bipolar más prevalente de lo que se reconocía previamente.161 La detección inexacta y / o tardía del trastorno bipolar se ha destacado recientemente como un problema importante en la psiquiatría clínica, con tiempo promedio para corregir el diagnóstico que excede con frecuencia una década 162 y este retraso causa una mayor severidad y costo de la enfermedad general. 163 Con la mayoría de los pacientes con trastorno bipolar que presenta inicialmente uno o más episodios depresivos y la depresión unipolar es el diagnóstico erróneo más frecuente, la identificación de Los factores que pueden diferenciar entre la depresión unipolar y bipolar tienen implicaciones sustanciales. 164 Es probable que los trastornos del espectro bipolar no se hayan detectado en algunas investigaciones previas con biomarcadores de MDD, y algunas pruebas han indicado diferenciación de la actividad del eje HPA109 o inflamación165,166 entre bipolar y unipo gran depresión Sin embargo, estas comparaciones son escasas, poseen tamaños de muestra pequeños, identifican efectos de tendencia no significativos o poblaciones reclutadas que no estaban bien caracterizadas por el diagnóstico. Estas investigaciones tampoco examinan el papel de la capacidad de respuesta del tratamiento en estas relaciones.

Tanto los trastornos bipolares 167 como la resistencia al tratamiento 168 no son construcciones dicotómicas y se encuentran en continuos, lo que aumenta el desafío de la identificación de subtipos. Además de la subtipificación, vale la pena señalar que muchas anormalidades biológicas observadas en la depresión se encuentran de manera similar en pacientes con otros diagnósticos. Por lo tanto, los exámenes transdiagnósticos también son potencialmente importantes.

Desafíos de medición de biomarcadores

Selección de biomarcadores. La gran cantidad de biomarcadores potencialmente útiles presenta un desafío para la psicobiología a la hora de determinar qué marcadores están implicados, de qué manera y para quién. Para aumentar el desafío, relativamente pocos de estos biomarcadores han sido objeto de una investigación suficiente en la depresión y, para la mayoría, sus funciones precisas en poblaciones sanas y clínicas no se comprenden bien. A pesar de esto, se han realizado varios intentos para proponer paneles de biomarcadores prometedores. Además de los 16 conjuntos de marcadores con gran potencial de Brand et al.27, Lopresti et al describen un extenso conjunto adicional de marcadores de estrés oxidativo con potencial para mejorar la respuesta al tratamiento.28 Papakostas et al definieron a priori un conjunto de nueve marcadores séricos que abarcan sistemas biológicos (BDNF, cortisol, receptor soluble TNF \ beta tipo II, alfa1 antitripsina, apolipoproteína CIII, factor de crecimiento epidérmico, mieloperoxidasa, prolactina y resistina) en muestras de validación y replicación con MDD. Una vez combinados, una medida compuesta de estos niveles fue capaz de distinguir entre el TDM y los grupos de control con una precisión del 80% al 90 %.169 Proponemos que incluso estos no abarcan a todos los candidatos potenciales en este campo; consulte la Tabla 2 para obtener una descripción no exhaustiva de los biomarcadores con potencial de depresión, que contiene tanto aquellos con una base de evidencia como nuevos marcadores prometedores.

Tecnología. Debido a los avances tecnológicos, ahora es posible (de hecho, conveniente) medir una gran variedad de biomarcadores simultáneamente a un costo menor y con una sensibilidad más alta que en el caso anterior. En la actualidad, esta capacidad para medir numerosos compuestos está por delante de nuestra capacidad para analizar e interpretar de manera efectiva los datos; 170 es algo que continuará con el aumento de matrices de biomarcadores y nuevos marcadores, como la metabolómica. Esto se debe en gran parte a una falta de comprensión sobre los roles precisos y las interrelaciones entre los marcadores, y una comprensión insuficiente de cómo los marcadores relacionados se asocian a diferentes niveles biológicos (por ejemplo, genética, transcripción, proteína) dentro y entre los individuos. Los grandes datos que utilizan nuevos enfoques y estándares analíticos ayudarán a abordar esto y se proponen nuevas metodologías; un ejemplo es el desarrollo de un enfoque estadístico basado en análisis basados ​​en flujo para descubrir nuevos marcadores metabólicos potenciales basados ​​en sus reacciones entre redes e integrar la expresión génica con datos de metabolitos. Las técnicas de aprendizaje de máquina 171 ya se están aplicando y ayudarán con modelos que usan biomarcador datos para predecir los resultados del tratamiento en estudios con big data.172

Agregando biomarcadores. El examen simultáneo de una serie de biomarcadores es una alternativa a la inspección de marcadores aislados que podrían proporcionar un punto de vista más preciso de la compleja red de sistemas o redes biológicos.26 Además, para ayudar a desentrañar la evidencia contrastante en esta literatura hasta la fecha (en particular, cuando las redes de biomarcadores y las interacciones se entienden bien), los datos de los biomarcadores se pueden agregar o indexar. Un desafío es identificar el método óptimo para llevar a cabo esto, y puede requerir mejoras en la tecnología y / o técnicas analíticas novedosas (consulte la sección de `` Grandes datos ''). Históricamente, las proporciones entre dos biomarcadores distintos han arrojado hallazgos interesantes.109,173 Se han realizado pocos intentos para agregar datos de biomarcadores a mayor escala, como los que utilizan el análisis de componentes principales de redes de citocinas proinflamatorias.174 En un metaanálisis, se han realizado citocinas proinflamatorias se convirtió en una puntuación de tamaño de efecto único para cada estudio y, en general, mostró una inflamación significativamente mayor antes del tratamiento con antidepresivos, lo que predice la falta de respuesta posterior en estudios ambulatorios. Los paneles de biomarcadores compuestos son tanto un desafío como una oportunidad para que la investigación futura identifique hallazgos significativos y confiables que puedan aplicarse para mejorar los resultados del tratamiento.43 Un estudio de Papakostas et al adoptó un enfoque alternativo, seleccionando un panel de biomarcadores séricos heterogéneos (de inflamación, Eje HPA y sistemas metabólicos) que se había indicado para diferir entre individuos deprimidos y de control en un estudio anterior y los combinó en una puntuación de riesgo que difería en dos muestras independientes y un grupo de control con> 80% de sensibilidad y especificidad169.

Big data. El uso de big data es probablemente necesario para abordar los desafíos actuales descritos en torno a la heterogeneidad, la variabilidad de los biomarcadores, la identificación de los marcadores óptimos y llevar el campo hacia la investigación aplicada traslacional en la depresión. Sin embargo, como se señaló anteriormente, esto trae consigo desafíos tecnológicos y científicos.175 Las ciencias de la salud han comenzado a utilizar el análisis de macrodatos recientemente, una década más tarde que en el sector empresarial. Sin embargo, estudios como iSPOT-D152 y consorcios como el Consorcio de Genética Psiquiátrica176 están progresando en nuestra comprensión de los mecanismos biológicos en psiquiatría. En muy pocos estudios, los algoritmos de aprendizaje automático han comenzado a aplicarse a los biomarcadores de la depresión: una investigación reciente reunió datos de más de 5,000 participantes de 250 biomarcadores; después de la imputación múltiple de datos, se llevó a cabo una regresión potenciada por aprendizaje automático, que indica 21 biomarcadores potenciales. Después de más análisis de regresión, se seleccionaron tres biomarcadores que se asociaron más fuertemente con síntomas depresivos (tamaño de glóbulos rojos muy variable, niveles de glucosa sérica y bilirrubina). Los autores concluyen que los macrodatos pueden utilizarse de forma eficaz para generar hipótesis.177 Se están llevando a cabo proyectos más grandes de fenotipado de biomarcadores que ayudarán a avanzar en nuestro viaje hacia el futuro de la neurobiología de la depresión.

Perspectivas de futuro

Identificación del panel biomarcador

Los hallazgos de la literatura hasta la fecha requieren replicarse en estudios a gran escala. Esto es particularmente cierto para los biomarcadores novedosos, como el timo de quimiocinas y la quimiocina regulada por activación y el factor de crecimiento tirosina quinasa 2 que, hasta donde sabemos, no se han investigado en muestras de control clínicamente deprimidas y sanas. Los estudios de big data deben analizar paneles de biomarcadores completos y utilizar técnicas de análisis sofisticadas para determinar completamente las relaciones entre los marcadores y aquellos factores que los modifican en poblaciones clínicas y no clínicas. Además, las réplicas a gran escala del análisis de componentes principales podrían establecer grupos de biomarcadores altamente correlacionados y también podrían informar el uso de `` compuestos '' en psiquiatría biológica, lo que puede mejorar la homogeneidad de hallazgos futuros.

Descubrimiento de subtipos homogéneos

Con respecto a la selección de biomarcadores, pueden requerirse múltiples paneles para diferentes vías potenciales que la investigación podría implicar. En conjunto, la evidencia actual indica que los perfiles de los biomarcadores están seguros, pero absolutamente alterados en una subpoblación de individuos que actualmente sufren de depresión. Esto puede establecerse dentro de las categorías diagnósticas o entre ellas, lo que explicaría la inconsistencia de los hallazgos que se pueden observar en esta literatura. La cuantificación de un subgrupo biológico (o subgrupos) puede ser más eficazmente facilitada por un gran análisis de grupos de paneles de red de biomarcadores en la depresión. Esto ilustraría la variabilidad dentro de la población; los análisis de clase latente podrían exhibir características clínicas distintas basadas, por ejemplo, en la inflamación.

Efectos específicos del tratamiento sobre la inflamación y la respuesta

Todos los tratamientos comúnmente prescritos para la depresión deben evaluarse exhaustivamente para determinar sus efectos biológicos específicos, y también deben tener en cuenta la efectividad de los ensayos de tratamiento. Esto puede permitir construcciones relacionadas con biomarcadores y presentaciones de síntomas para predecir los resultados de una variedad de tratamientos antidepresivos de una manera más personalizada, y puede ser posible en el contexto de la depresión unipolar y bipolar. Es probable que esto sea útil para nuevos tratamientos potenciales, así como para los tratamientos actualmente indicados.

Determinación prospectiva de la respuesta al tratamiento

El uso de las técnicas anteriores probablemente dé como resultado una capacidad mejorada para pronosticar la resistencia al tratamiento prospectivamente. Medidas más auténticas y persistentes (por ejemplo, a largo plazo) de respuesta al tratamiento pueden contribuir a esto. La evaluación de otras medidas válidas de bienestar del paciente (como la calidad de vida y el funcionamiento diario) podría proporcionar una evaluación más integral del resultado del tratamiento que puede asociarse más estrechamente con los biomarcadores. Si bien la actividad biológica por sí sola podría no ser capaz de distinguir entre los que respondieron al tratamiento y los que no responden, la medición concurrente de biomarcadores con variables psicosociales o demográficas podría integrarse con la información de biomarcadores al desarrollar un modelo predictivo de respuesta insuficiente al tratamiento. Si se desarrolla un modelo confiable para predecir la respuesta (ya sea para la población deprimida o una subpoblación) y se valida de forma retrospectiva, un diseño traslacional puede establecer su aplicabilidad en un gran ensayo controlado.

Hacia tratamientos estratificados

En la actualidad, los pacientes con depresión no son dirigidos sistemáticamente a recibir un programa de intervención optimizado. Si se valida, se podría emplear un diseño de ensayo estratificado para probar un modelo para predecir la falta de respuesta y / o para determinar dónde se debe clasificar a un paciente en un modelo de atención escalonada. Esto podría ser útil tanto en entornos de tratamiento estandarizados como naturalistas, en diferentes tipos de intervención. En última instancia, se podría desarrollar un modelo clínicamente viable para proporcionar a las personas el tratamiento más apropiado, reconocer a aquellos que tienen probabilidades de desarrollar depresión refractaria y brindar una mejor atención y monitoreo a estos pacientes. A los pacientes identificados con riesgo de resistencia al tratamiento se les puede recetar una terapia psicológica y farmacológica concomitante o una farmacoterapia combinada. Como ejemplo especulativo, los participantes sin elevaciones de citocinas proinflamatorias podrían estar indicados para recibir terapia psicológica en lugar de farmacológica, mientras que un subconjunto de pacientes con inflamación particularmente alta podría recibir un agente antiinflamatorio como complemento al tratamiento estándar. De manera similar a la estratificación, es posible que en el futuro sean posibles estrategias personalizadas de selección de tratamientos. Por ejemplo, un individuo deprimido en particular podría tener un TNF marcadamente alto niveles, pero no otras anomalías biológicas, y podría beneficiarse de un tratamiento a corto plazo con un TNF? antagonista.54 El tratamiento personalizado también puede implicar el monitoreo de la expresión de biomarcadores durante el tratamiento para informar posibles cambios en la intervención, la duración de la terapia de continuación requerida o para detectar marcadores tempranos de recaída.

Nuevos objetivos de tratamiento

Existe una gran cantidad de tratamientos potenciales que podrían ser efectivos para la depresión, que no se han examinado adecuadamente, incluidas las intervenciones nuevas o reutilizadas de otras disciplinas médicas. Algunos de los objetivos más populares han sido los medicamentos antiinflamatorios como celecoxib (y otros inhibidores de la ciclooxigenasa-2), TNF? antagonistas etanercept e infliximab, minociclina o aspirina. Estos parecen prometedores.178 Los compuestos antiglucocorticoides, incluidos el ketoconazol179 y la metirapona, 180 se han investigado para la depresión, pero ambos tienen inconvenientes con su perfil de efectos secundarios y el potencial clínico de la metirapona es incierto. La mifepristona181 y los corticosteroides fludrocortisona y espironolactona182 y la dexametasona y la hidrocortisona183 también pueden ser eficaces en el tratamiento de la depresión a corto plazo. Dirigirse a los antagonistas del receptor de glutamato N-metil-d-aspartato, incluida la ketamina, podría representar tratamientos eficaces en la depresión.184 Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 influyen en la actividad inflamatoria y metabólica y parecen demostrar cierta eficacia para la depresión.185 Es posible que las estatinas tienen efectos antidepresivos186 a través de vías neurobiológicas relevantes.187

De esta manera, los efectos bioquímicos de los antidepresivos (ver la sección de `` Medicamentos '') se han utilizado para obtener beneficios clínicos en otras disciplinas: particularmente enfermedades gastroenterológicas, neurológicas y de síntomas inespecíficos.188 Los efectos antiinflamatorios de los antidepresivos pueden representar parte del mecanismo de estos beneficios. También se ha sugerido que el litio reduce la inflamación, críticamente a través de las vías de la glucógeno sintasa quinasa-3 Un enfoque en estos efectos podría resultar informativo para una firma de biomarcadores de depresión y, a su vez, los biomarcadores podrían representar marcadores sustitutos para el desarrollo de nuevos fármacos.

Información del Dr. Alex Jiménez

La depresión es un trastorno de salud mental caracterizado por síntomas graves que afectan el estado de ánimo, incluida la pérdida de interés en las actividades. Estudios de investigación recientes, sin embargo, han encontrado que puede ser posible diagnosticar depresión usando más que los síntomas de comportamiento de un paciente. Según los investigadores, la identificación de biomarcadores fácilmente obtenibles que puedan diagnosticar con mayor precisión la depresión es fundamental para mejorar la salud y el bienestar general del paciente. A modo de ejemplo, los hallazgos clínicos sugieren que las personas con trastorno depresivo mayor, o MDD, tienen niveles más bajos de la molécula acetil-L-carnitina, o LAC, en su sangre que los controles sanos. En última instancia, establecer biomarcadores para la depresión podría ayudar a determinar mejor quién está en riesgo de desarrollar el trastorno, así como ayudar a los profesionales de la salud a determinar la mejor opción de tratamiento para un paciente con depresión.

Conclusión

La literatura indica que aproximadamente dos tercios de los pacientes con depresión no logran la remisión a un tratamiento inicial y que la probabilidad de falta de respuesta aumenta con la cantidad de tratamientos evaluados. El suministro de terapias ineficaces tiene consecuencias sustanciales para el costo individual y social, incluida la angustia persistente y el bienestar deficiente, el riesgo de suicidio, la pérdida de productividad y el desperdicio de recursos de atención médica. La amplia literatura sobre la depresión indica una gran cantidad de biomarcadores con el potencial de mejorar el tratamiento para las personas con depresión. Además del neurotransmisor y los marcadores neuroendocrinos que han estado sujetos a un amplio estudio durante muchas décadas, los conocimientos recientes destacan la respuesta inflamatoria (y el sistema inmunológico en general), factores metabólicos y de crecimiento tan importantes como la depresión. Sin embargo, la evidencia contrastante excesiva ilustra que hay una serie de desafíos que deben abordarse antes de que se pueda aplicar la investigación de biomarcadores para mejorar el manejo y la atención de las personas con depresión. Debido a la gran complejidad de los sistemas biológicos, los exámenes simultáneos de una amplia gama de marcadores en muestras grandes son de gran beneficio para descubrir las interacciones entre los estados biológicos y psicológicos entre los individuos. Es probable que la optimización de la medición de los parámetros neurobiológicos y las medidas clínicas de la depresión faciliten una mayor comprensión. Esta revisión también resalta la importancia de examinar factores potencialmente modificadores (como la enfermedad, la edad, la cognición y la medicación) para obtener una comprensión coherente de la biología de la depresión y los mecanismos de resistencia al tratamiento. Es probable que algunos marcadores muestren la mayor promesa de predecir la respuesta al tratamiento o la resistencia a tratamientos específicos en un subgrupo de pacientes, y la medición simultánea de datos biológicos y psicológicos puede mejorar la capacidad de identificar prospectivamente a aquellos en riesgo de malos resultados del tratamiento. El establecimiento de un panel de biomarcadores tiene implicaciones para aumentar la precisión diagnóstica y el pronóstico, así como para individualizar los tratamientos en la etapa más temprana posible de la enfermedad depresiva y desarrollar nuevos objetivos de tratamiento efectivos. Estas implicaciones pueden estar limitadas a subgrupos de pacientes deprimidos. Las vías hacia estas posibilidades complementan las estrategias de investigación recientes para vincular los síndromes clínicos más de cerca con los sustratos neurobiológicos subyacentes. 6 Además de reducir la heterogeneidad, esto puede facilitar un cambio hacia la paridad de la estima entre la salud física y mental. Está claro que, aunque se necesita mucho trabajo, el establecimiento de la relación entre los biomarcadores relevantes y los trastornos depresivos tiene implicaciones sustanciales para reducir la carga de la depresión a nivel individual y social.

AGRADECIMIENTOS

Este informe representa una investigación independiente financiada por el Centro de Investigación Biomédica del Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR) en el sur de Londres y Maudsley NHS Foundation Trust y King's College London. Las opiniones expresadas son las de los autores y no necesariamente las del NHS, NIHR o el Departamento de Salud.

Notas a pie de página

Revelación. AHY recibió en los últimos 3 años honorarios por hablar de Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honorarios por consultoría de Allergan, Livanova y Lundbeck, Sunovion, Janssen; y apoyo de becas de investigación de las agencias de financiamiento de Janssen y UK (NIHR, MRC, Wellcome Trust). En los últimos 3 años, AJC recibió honorarios por hablar de Astra Zeneca (AZ), honorarios por consultoría de Allergan, Livanova y Lundbeck, y apoyo de investigación por parte de las agencias de financiamiento de Lundbeck y Reino Unido (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Los autores no informan otros conflictos de interés en este trabajo.

En conclusión,Si bien numerosos estudios de investigación han encontrado cientos de biomarcadores para la depresión, no muchos han establecido su papel en la enfermedad depresiva o cómo se podría utilizar exactamente la información biológica para mejorar el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico. Sin embargo, el artículo anterior revisa la literatura disponible sobre los biomarcadores involucrados durante otros procesos y compara los hallazgos clínicos con los de la depresión. Además, los nuevos hallazgos sobre los biomarcadores de la depresión pueden ayudar a diagnosticar mejor la depresión con el fin de realizar un seguimiento con un mejor tratamiento. Información a la que se hace referencia del Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). El alcance de nuestra información se limita a la quiropráctica, así como a las lesiones y afecciones de la columna vertebral. Para discutir el tema, no dude en preguntarle al Dr. Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

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