Resumen Epigenético:
La mayor prevalencia de la obesidad y las comorbilidades relacionadas es un importante problema de salud pública. Si bien los factores genéticos, sin duda, juegan un papel en la determinación de la susceptibilidad individual al aumento de peso y la obesidad, las variantes genéticas identificadas solo explican parte de la variación. Esto ha llevado a un creciente interés en comprender el papel potencial de la epigenética como un mediador de las interacciones genético-ambientales que subyacen en el desarrollo de la obesidad y sus comorbilidades asociadas. La evidencia inicial en apoyo del papel de la epigenética en la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) fue proporcionada principalmente por estudios en animales, que informaron cambios epigenéticos en tejidos clave metabólicamente importantes después de la alimentación con alto contenido de grasa y diferencias epigenéticas entre animales delgados y obesos y por estudios en humanos que mostraron cambios epigenéticos en la obesidad y genes candidatos T2DM en individuos obesos / diabéticos. Más recientemente, los avances en las metodologías epigenéticas y el costo reducido de los estudios de asociación en todo el epigenoma (EWAS) han llevado a una rápida expansión de los estudios en poblaciones humanas. Estos estudios también han informado diferencias epigenéticas entre adultos obesos / T2DM y controles sanos y cambios epigenéticos en asociación con intervenciones nutricionales, de pérdida de peso y ejercicios. También hay cada vez más pruebas, tanto de estudios en humanos como en animales, de que la relación entre la exposición nutricional perinatal y el riesgo posterior de obesidad y T2DM puede estar mediada por cambios epigenéticos en la descendencia. El objetivo de esta revisión es resumir los desarrollos más recientes en este campo en rápido movimiento, con un enfoque particular en EWAS humanos y estudios que investigan el impacto de factores nutricionales y de estilo de vida (pre y postnatal) en el epigenoma y su relación con el metabolismo los resultados de salud. También se abordan las dificultades para distinguir las consecuencias de la causalidad en estos estudios y el papel crítico de los modelos animales para probar las relaciones causales y proporcionar información sobre los mecanismos subyacentes. En resumen, el área de epigenética y salud metabólica ha experimentado rápidos desarrollos en un corto espacio de tiempo. Si bien los resultados hasta la fecha son prometedores, los estudios están en curso, y la próxima década promete ser un momento de investigación productiva sobre las interacciones complejas entre el genoma, el epigenoma y el medio ambiente, ya que se relacionan con la enfermedad metabólica.
Palabras clave: Epigenética, Metilación del ADN, Obesidad, Diabetes tipo 2, Programación del desarrollo
Contenido
Introducción
La obesidad es una enfermedad compleja y multifactorial, y una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a las interacciones entre el estilo de vida, el medio ambiente y la genética es fundamental para desarrollar estrategias efectivas para la prevención y el tratamiento [1].
En una sociedad donde abundan los alimentos densos en energía y la necesidad de actividad física es baja, existe una amplia variación en la susceptibilidad de los individuos a desarrollar obesidad y problemas de salud metabólicos. Las estimaciones del papel de la herencia en esta variación oscilan entre el 40% y el 70%, y aunque los grandes estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado una serie de loci genéticos asociados con el riesgo de obesidad, sólo las 100 variantes genéticas más comunes representan un pequeño porcentaje de variación en la obesidad [2, 3]. Las estimaciones de todo el genoma son más altas y representan ~ 20% de la variación [3]; sin embargo, una gran parte de la heredabilidad permanece sin explicación.
Recientemente, la atención se ha centrado en investigar el papel de los cambios epigenéticos en la etiología de la obesidad. Se ha argumentado que el epigenoma puede representar el vínculo mecanicista entre las variantes genéticas y los factores ambientales para determinar el riesgo de obesidad y podría ayudar a explicar la `` heredabilidad perdida ''. Los primeros estudios epigenéticos humanos fueron pequeños y solo investigaron un número limitado de loci. Si bien esto generalmente dio como resultado una mala reproducibilidad, algunos de estos primeros hallazgos, por ejemplo, la relación entre la metilación de PGC1A y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) [4] y otros como se discutió en van Dijk et al. [5], se han replicado en estudios posteriores. Los avances recientes y el aumento de la asequibilidad de las tecnologías de alto rendimiento ahora permiten estudios de asociación de todo el epigenoma (EWAS) a gran escala y la integración de diferentes capas de información genómica para explorar las complejas interacciones entre el genotipo, el epigenoma, el transcriptoma y el medio ambiente [6 9]. Estos estudios aún se encuentran en su infancia, pero los resultados hasta ahora han demostrado ser prometedores para ayudar a explicar la variación en la susceptibilidad a la obesidad.
Cada vez hay más pruebas de que la obesidad tiene un origen mental, ya que la exposición a un suministro de nutrientes subóptimo antes del nacimiento o en la primera infancia se asocia con un mayor riesgo de obesidad y enfermedades metabólicas en la edad adulta [10-13]. Inicialmente, los estudios en animales demostraron que una variedad de exposiciones nutricionales en la vida temprana, especialmente las experimentadas al principio de la gestación, podrían inducir cambios epigenéticos en los tejidos metabólicos clave de la descendencia que persistieron después del nacimiento y provocaron alteraciones permanentes en la función genética [13-17]. Está surgiendo evidencia para apoyar la existencia del mismo mecanismo en humanos. Esto ha llevado a una búsqueda de marcas epigenéticas presentes temprano en la vida que predicen el riesgo posterior de enfermedad metabólica, y estudios para determinar si la programación epigenética de la enfermedad metabólica podría prevenirse o revertirse en la vida posterior.
Esta revisión proporciona una actualización de nuestra revisión sistemática previa de estudios sobre epigenética y obesidad en humanos [5]. Nuestra revisión previa mostró los resultados prometedores de los estudios iniciales, incluidas las primeras marcas epigenéticas potenciales para la obesidad que podrían detectarse al nacer (p. Ej., RXRA) [18]. Sin embargo, también destacó la reproducibilidad limitada de los hallazgos y la falta de investigaciones longitudinales a gran escala. La revisión actual se centra en los desarrollos recientes en este campo rápidamente cambiante y, en particular, en EWAS humanos y estudios que investigan el impacto de factores nutricionales y de estilo de vida (pre y postnatales) en el epigenoma y el papel emergente de la epigenética en la patología de la obesidad . También abordamos las dificultades para identificar la causalidad en estos estudios y la importancia de los modelos animales para proporcionar información sobre los mecanismos.
Revisar
Cambios epigenéticos en modelos animales de obesidad
Los modelos animales brindan oportunidades únicas para estudios altamente controlados que brindan una visión mecanicista del papel de las marcas epigenéticas específicas, como indicadores del estado metabólico actual y como predictores del riesgo futuro de obesidad y enfermedad metabólica. Un aspecto particularmente importante de los estudios con animales es que permiten la evaluación de cambios epigenéticos dentro de los tejidos diana, incluidos el hígado y el hipotálamo, que es mucho más difícil en los seres humanos. Además, la capacidad de recolectar grandes cantidades de tejido fresco permite evaluar múltiples marcas de cromatina, así como la metilación del ADN. Algunas de estas modificaciones epigenéticas, solas o en combinación, pueden responder a la programación ambiental. En modelos animales, también es posible estudiar múltiples generaciones de descendientes y así permitir la diferenciación entre la transmisión transgeneracional e intergeneracional del riesgo de obesidad mediada por la memoria epigenética del estado nutricional de los padres, que no se puede distinguir fácilmente en estudios humanos. Usamos el primer término para la transmisión meiótica del riesgo en ausencia de exposición continua, mientras que el segundo implica principalmente la transmisión directa del riesgo a través de la reprogramación metabólica del feto o los gametos.
Los estudios en animales han desempeñado un papel fundamental en nuestra comprensión actual del papel de la epigenética en los orígenes del desarrollo de la obesidad y la DM2. Tanto el aumento como la disminución de la nutrición materna durante el embarazo se han asociado con un aumento de la deposición de grasa en la descendencia de la mayoría de las especies de mamíferos estudiadas hasta la fecha (revisado en [11, 13-15, 19]). La nutrición materna durante el embarazo no solo tiene un potencial de efectos directos sobre el feto, sino que también puede afectar directamente el desarrollo de los ovocitos de los fetos femeninos y las células germinales primordiales de los fetos masculinos y, por lo tanto, podría afectar tanto a la descendencia como a los nietos. Por lo tanto, generalmente se requieren datos multigeneracionales para diferenciar entre los mecanismos de transmisión maternos intergeneracionales y transgeneracionales.
La Tabla 1 resume una variedad de modelos animales que se han utilizado para proporcionar evidencia de cambios metabólicos y epigenéticos en la descendencia asociada con el plano parental de nutrición. También contiene información relacionada con estudios que identifican marcas epigenéticas alteradas en individuos adultos que se someten a desafíos nutricionales directos. La tabla está estructurada según el tipo de transmisión de riesgo sugerido.
(i) Cambios epigenéticos en los descendientes asociados con la nutrición materna durante la gestación
La suplementación nutricional materna, la desnutrición y la sobrenutrición durante el embarazo pueden alterar la deposición de grasas y la homeostasis energética en la descendencia [11, 13-15, 19]. Asociados con estos efectos en la descendencia están los cambios en la metilación del ADN, las modificaciones postraduccionales de las histonas y la expresión génica de varios genes diana, especialmente los genes que regulan el metabolismo de los ácidos grasos y la señalización de la insulina [16, 17, 20-30]. La diversidad de modelos animales utilizados en estos estudios y las vías metabólicas comunes afectadas sugieren una respuesta adaptativa conservada evolutivamente mediada por modificación epigenética. Sin embargo, pocos de los genes específicos identificados y los cambios epigenéticos se han validado de forma cruzada en estudios relacionados y, por lo general, no se han aplicado investigaciones a gran escala en todo el genoma. Un obstáculo importante para la comparación de estos estudios son las diferentes ventanas mentales de desarrollo sometidas a desafíos nutricionales, que pueden causar resultados considerablemente diferentes. También se requiere una prueba de que los cambios epigenéticos son causales en lugar de estar asociados con cambios fenotípicos en la descendencia. Esto requerirá la identificación de una respuesta de `` memoria '' epigenética inducida nutricionalmente por los padres que precede al desarrollo del fenotipo alterado en la descendencia.
(ii) Efectos de la nutrición paterna en las marcas epigenéticas de la descendencia
Estudios emergentes han demostrado que el plano de nutrición paterno puede afectar la deposición de grasa de la descendencia y las marcas epigenéticas [31-34]. Una investigación reciente con ratones ha demostrado que la prediabetes paterna conduce a una mayor susceptibilidad a la diabetes en la descendencia F1 con cambios asociados en la expresión del gen pancreático y la metilación del ADN relacionada con la señalización de la insulina [35]. Es importante destacar que hubo una superposición de estos cambios epigenéticos en los islotes pancreáticos y los espermatozoides, lo que sugiere la herencia de la línea germinal. Sin embargo, la mayoría de estos estudios, aunque intrigantes en sus implicaciones, son limitados en la escala genómica de investigación y con frecuencia muestran alteraciones epigenéticas débiles y algo transitorias asociadas con fenotipos metabólicos leves en la descendencia.
(iii) Cambios epigenéticos transgeneracionales potenciales que promueven la deposición de grasa en crías
La transmisión estable de información epigenética a través de múltiples generaciones está bien descrita en sistemas de plantas y C. elegans, pero su importancia en los mamíferos todavía se debate mucho [36, 37]. Se ha establecido una base epigenética para la transmisión de fenotipos por los abuelos en respuesta a exposiciones alimentarias, incluso en especies de ganado [31]. Los estudios más influyentes que demuestran los efectos de la transmisión epigenética en el fenotipo de la descendencia han utilizado el ejemplo del ratón agutí amarillo viable (Avy) [38]. En este ratón, la inserción de un retrotransposón corriente arriba del gen agouti provoca su expresión constitutiva y el consiguiente color amarillo del pelaje y obesidad de inicio en la edad adulta. La transmisión materna a través de la línea germinal da como resultado el silenciamiento de la expresión de agutí mediado por la metilación del ADN, lo que da como resultado el color del pelaje de tipo salvaje y el fenotipo delgado de la descendencia [39, 40]. Es importante destacar que los estudios posteriores en estos ratones demostraron que la exposición materna a donantes de metilo provoca un cambio en el color del pelaje [41]. Un estudio ha informado de la transmisión de un fenotipo a la generación F3 y alteraciones en la expresión de un gran número de genes en respuesta a la restricción de proteínas en F0 [42]; sin embargo, las alteraciones en la expresión fueron muy variables y no se identificó un vínculo directo con los cambios epigenéticos en este sistema.
(iv) Exposición directa de individuos al exceso de nutrición en la vida postnatal
Si bien muchos estudios han identificado cambios epigenéticos asociados a la dieta en modelos animales que usan regiones candidatas específicas del sitio, se han llevado a cabo pocos análisis de todo el genoma. Un estudio reciente se centró en determinar el impacto epigenético directo de las dietas altas en grasas / obesidad inducida por la dieta en ratones adultos utilizando la expresión génica de todo el genoma y los análisis de metilación del ADN [43]. Este estudio identificó regiones 232 diferencialmente metiladas (DMR) en adipocitos de ratones control y alimentados con alto contenido de grasa. Es importante destacar que las regiones humanas correspondientes para los DMR murinos también se metilaron diferencialmente en el tejido adiposo de una población de humanos obesos y delgados, lo que pone de relieve la notable conservación evolutiva de estas regiones. Este resultado enfatiza la posible importancia de los DMR identificados en la regulación de la homeostasis energética en mamíferos.
Estudios Humanos
Basándose en la evidencia de los estudios en animales y con la disponibilidad cada vez mayor de herramientas asequibles para el análisis genómico, se ha producido una rápida expansión de los estudios de epigenoma en humanos. Estos estudios se han centrado principalmente en la identificación de diferencias específicas de sitio en la metilación del ADN que están asociadas con fenotipos metabólicos.
Una cuestión clave es la medida en que las modificaciones epigenéticas contribuyen al desarrollo del fenotipo metabólico, en lugar de simplemente ser una consecuencia de ello (Fig. 1). La programación epigenética podría contribuir al desarrollo de la obesidad y desempeñar un papel en el riesgo consiguiente de problemas cardiovasculares y metabólicos. En estudios en humanos, es difícil demostrar la causalidad [44], pero se pueden hacer inferencias a partir de varias líneas de evidencia:
(i) Estudios de asociación genética. Los polimorfismos genéticos que están asociados con un mayor riesgo de desarrollar condiciones particulares están vinculados a priori con los genes causantes. La presencia de metilación diferencial en tales regiones infiere la relevancia funcional de estos cambios epigenéticos en el control de la expresión de los genes proximales. Existen fuertes efectos genéticos de acción cis que sustentan gran parte de la variación epigenética [7, 45], y en estudios poblacionales, se han aplicado métodos que utilizan sustitutos genéticos para inferir un papel causal o mediador de las diferencias de epigenoma [7, 46]. . El uso de información genética familiar también puede conducir a la identificación de regiones candidatas potencialmente causantes que muestren metilación diferencial relacionada con el fenotipo [48].
(ii) Tiempo de cambios epigenéticos. La presencia de una marca epigenética antes del desarrollo de un fenotipo es una característica esencial asociada con la causalidad. Por el contrario, la presencia de una marca en asociación con la obesidad, pero no antes de su desarrollo, se puede utilizar para excluir la causalidad, pero no excluiría un posible papel en la patología posterior relacionada con la obesidad.
(iii) Inferencia plausible del mecanismo. Esto se refiere a cambios epigenéticos que están asociados con la expresión alterada de genes con un papel establecido en la regulación del fenotipo de interés. Un ejemplo de esto es la asociación de la metilación en dos sitios CpG en el gen CPT1A con niveles circulantes de triglicéridos [50]. CPT1A codifica la carnitina palmitoiltransferasa 1A, una enzima con un papel central en el metabolismo de los ácidos grasos, y esto es muy indicativo de que la metilación diferencial de este gen puede estar causalmente relacionada con las alteraciones en las concentraciones plasmáticas de triglicéridos.
Estudios de asociación de Epigenoma completo: identificación de biomarcadores epigenéticos de la salud metabólica
Varias investigaciones recientes se han centrado en explorar las asociaciones entre la obesidad / enfermedades metabólicas y la metilación del ADN en todo el genoma (Tabla 2). El EWAS más grande publicado hasta el momento, que incluye un total de 5465 personas, identificó 37 sitios de metilación en sangre que estaban asociados con el índice de masa corporal (IMC), incluidos los sitios en CPT1A, ABCG1 y SREBF1 [51]. Otro estudio a gran escala mostró asociaciones consistentes entre el IMC y la metilación en HIF3A en sangre total y tejido adiposo [52], un hallazgo que también fue parcialmente replicado en otros estudios [9, 51]. Otras asociaciones informadas recientemente entre las medidas relacionadas con la obesidad y la metilación del ADN incluyen (i) diferencias de metilación del ADN entre obeso individuos en LY86 en leucocitos sanguíneos [53]; (ii) asociaciones entre la metilación del promotor PGC1A en sangre total de niños y la adiposidad 5 años después [54]; (iii) asociaciones entre la relación cintura-cadera y la metilación de ADRB3 en sangre [55]; y (iv) asociaciones entre el IMC, las medidas de distribución de la grasa corporal y múltiples sitios de metilación del ADN en el tejido adiposo [9, 56]. Los EWAS también han mostrado asociaciones entre los sitios de metilación del ADN y los lípidos sanguíneos [55, 57-59], los metabolitos séricos [60], la resistencia a la insulina [9, 61] y la DM2 [48, 62, 63] (Tabla 2).
A partir de estos estudios, la metilación alterada de PGC1A, HIF3A, ABCG1 y CPT1A y la RXRA [18] descrita anteriormente se han convertido en biomarcadores asociados con, o quizás predictivos de, la salud metabólica que también son candidatos plausibles para un papel en el desarrollo de enfermedad metabólica .
Interacción entre el genotipo y el epigenoma
La variación epigenética está muy influenciada por la variación genética subyacente, y se estima que el genotipo explica ~ 20-40% de la variación [6, 8]. Recientemente, varios estudios han comenzado a integrar datos de metilomas y genotipos para identificar loci de rasgos cuantitativos de metilación (meQTL) asociados con fenotipos de enfermedades. Por ejemplo, en el tejido adiposo, se ha identificado una superposición de meQTL con un locus de riesgo genético de IMC en un elemento potenciador aguas arriba de ADCY3 [8]. Otros estudios también han identificado superposiciones entre la obesidad conocida y los loci de riesgo de DM2 y DMR asociados con la obesidad y la DM2 [43, 48, 62]. La metilación de varios de estos DMR también fue modulada por la alimentación rica en grasas en ratones [43] y la pérdida de peso en humanos [64]. Estos resultados identifican un vínculo intrigante entre las variaciones genéticas vinculadas con la susceptibilidad a la enfermedad y su asociación con regiones del genoma que sufren modificaciones epigenéticas en respuesta a desafíos nutricionales, lo que implica una relación causal. La estrecha conexión entre la variación genética y epigenética puede significar su papel esencial en la generación de variación individual [65, 66]. Sin embargo, aunque estos hallazgos sugieren que la metilación del ADN puede ser un mediador de los efectos genéticos, también es importante considerar que tanto los procesos genéticos como los epigenéticos podrían actuar de forma independiente sobre los mismos genes. Los estudios de gemelos [8, 63, 67] pueden proporcionar información importante e indicar que las diferencias interindividuales en los niveles de metilación del ADN surgen predominantemente de un entorno no compartido e influencias estocásticas, como mínimo de los efectos ambientales compartidos, pero también con un impacto significativo de la genética. variación.
El impacto del entorno prenatal y postnatal en el Epigenoma
Ambiente prenatal: Dos estudios publicados recientemente utilizaron poblaciones humanas que experimentaron variaciones "naturales" en el suministro de nutrientes para estudiar el impacto de la nutrición materna antes o durante el embarazo sobre la metilación del ADN en la descendencia [68, 69]. El primer estudio utilizó una cohorte maternoinfantil de Gambia para demostrar que tanto las variaciones estacionales en la ingesta materna de donantes de metilo durante el embarazo como el IMC materno anterior al embarazo se asociaron con una alteración de la metilación en los lactantes [69]. El segundo estudio utilizó descendientes adultos de la cohorte Dutch Hunger Winter para investigar el efecto de la exposición prenatal a un período agudo de desnutrición materna grave sobre la metilación del ADN de genes implicados en el crecimiento y el metabolismo en la edad adulta [68]. Los resultados destacaron la importancia del momento de la exposición en su impacto en el epigenoma, ya que solo se identificaron efectos epigenéticos significativos en individuos expuestos a la hambruna durante la gestación temprana. Es importante destacar que los cambios epigenéticos se produjeron junto con un aumento del IMC; sin embargo, no fue posible establecer en este estudio si estos cambios estaban presentes antes en la vida o si eran una consecuencia del mayor IMC.
Otros estudios recientes han proporcionado evidencia de que la sobrenutrición prenatal y un entorno materno obeso o diabético también están asociados con cambios de metilación del ADN en genes relacionados con el desarrollo embrionario, el crecimiento y la enfermedad metabólica en la descendencia [70-73].
Si bien los datos en humanos son escasos, hay indicios de que la obesidad paterna puede conducir a una metilación alterada de genes impresos en el recién nacido [74], un efecto que se cree que está mediado por cambios epigenéticos adquiridos durante la espermatogénesis.
Ambiente postnatal: El epigenoma se establece de novo durante el desarrollo embrionario y, por lo tanto, es muy probable que el entorno prenatal tenga el impacto más significativo sobre el epigenoma. Sin embargo, ahora está claro que los cambios ocurren en el epigenoma `` maduro '' bajo la influencia de una variedad de condiciones, incluido el envejecimiento, la exposición a toxinas y las alteraciones dietéticas. Por ejemplo, se han demostrado cambios en la metilación del ADN en numerosos genes del músculo esquelético y PGC1A en el tejido adiposo en respuesta a una dieta rica en grasas [75, 76]. Las intervenciones para perder masa grasa corporal también se han asociado con cambios en la metilación del ADN. Los estudios han informado que los perfiles de metilación del ADN del tejido adiposo [43, 64], las células mononucleares de sangre periférica [77] y el tejido muscular [78] en pacientes anteriormente obesos se vuelven más similares a los perfiles de los sujetos delgados después de la pérdida de peso. La cirugía de pérdida de peso también revirtió parcialmente los cambios de metilación asociados a la enfermedad del hígado graso no alcohólico en el hígado [79] y en otro estudio condujo a la hipometilación de múltiples genes candidatos a la obesidad, con efectos más pronunciados en la grasa subcutánea en comparación con la grasa omental (visceral) [64] . La evidencia acumulada sugiere que las intervenciones de ejercicio también pueden influir en la metilación del ADN. La mayoría de estos estudios se han realizado en individuos delgados [80-82], pero un estudio de ejercicio en sujetos obesos con DM2 también demostró cambios en la metilación del ADN, incluidos genes implicados en el transporte de ácidos grasos y glucosa [83]. Los cambios epigenéticos también ocurren con el envejecimiento, y los datos recientes sugieren un papel de la obesidad en su aumento [9, 84, 85]. La obesidad aceleró la edad epigenética del tejido hepático, pero a diferencia de los hallazgos descritos anteriormente, este efecto no fue reversible después de la pérdida de peso [84].
Colectivamente, la evidencia en apoyo de la capacidad de modular el epigenoma en adultos sugiere que puede haber la posibilidad de intervenir en la vida postnatal para modular o revertir la programación epigenética adversa.
Tamaños de efectos y diferencias entre los tipos de tejidos
Los cambios en la metilación del ADN asociados con la obesidad o inducidos por intervenciones en la dieta o el estilo de vida y la pérdida de peso son generalmente modestos (<15%), aunque esto varía según el fenotipo y el tejido estudiado. Por ejemplo, se han informado cambios superiores al 20% en el tejido adiposo después de la pérdida de peso [64] y las asociaciones entre la metilación de HIF3A y el IMC en el tejido adiposo fueron más pronunciadas que en la sangre [52].
La relevancia biológica de los cambios de metilación relativamente pequeños ha sido cuestionada. Sin embargo, en tejidos que consisten en una mezcla de tipos celulares, un pequeño cambio en la metilación del ADN puede reflejar un cambio significativo en una fracción celular específica. La integración de datos de epigenoma con transcriptoma y otros datos epigenéticos, como modificaciones de histonas, es importante, ya que los pequeños cambios en la metilación del ADN podrían reflejar cambios más grandes en la estructura de la cromatina y podrían asociarse con cambios más amplios en la expresión génica. El contexto genómico también debe ser considerado; pequeños cambios dentro de un elemento regulador como un promotor, potenciador o aislante pueden tener un significado funcional. En este sentido, se ha observado que los DMR para la obesidad, así como las regiones afectadas por la exposición al hambre prenatal y meQTL para los loci del rasgo metabólico se superponen a los elementos potenciadores [8, 43, 68]. Existe evidencia de que la metilación del ADN en las regiones asociadas al hambre podría afectar la actividad potenciadora [68], lo que respalda el papel de los cambios de metilación inducidos por la nutrición en la regulación génica.
Una limitación importante en muchos estudios en humanos es que las marcas epigenéticas a menudo se evalúan en sangre periférica, en lugar de en tejidos metabólicamente relevantes (Fig. 2). La heterogeneidad de la sangre es un problema, ya que diferentes poblaciones de células tienen firmas epigenéticas distintas, pero se han desarrollado algoritmos para estimar la composición celular para superar este problema [86]. Quizás lo más importante es que las marcas epigenéticas en las células sanguíneas no necesariamente informan sobre el estado de los tejidos de interés principal. A pesar de esto, estudios recientes han proporcionado una clara evidencia de una relación entre las marcas epigenéticas en las células sanguíneas y el IMC. En el caso de HIF3A para el cual el nivel de metilación (valor beta) en la población de estudio osciló entre 0.14 y 0.52, un aumento del 10% en la metilación se asoció con un aumento del IMC del 7.8% [52]. Asimismo, una diferencia del 10% en la metilación de PGC1A puede predecir hasta un 12% de diferencia en la masa grasa [54].
Conclusiones
El estudio del papel de la epigenética en la obesidad y la enfermedad metabólica se ha expandido rápidamente en los últimos años, y se está acumulando evidencia de un vínculo entre las modificaciones epigenéticas y los resultados de la salud metabólica en los seres humanos. Los biomarcadores epigenéticos potenciales asociados con la obesidad y la salud metabólica también han surgido de estudios recientes. La validación de marcas epigenéticas en múltiples cohortes, el hecho de que varias marcas se encuentran en genes con una función plausible en la obesidad y el desarrollo de T2DM, así como la superposición de marcas epigenéticas con obesidad conocida y loci genéticos T2DM fortalece la evidencia de que estas asociaciones son real. La causalidad ha sido hasta ahora difícil de establecer; sin embargo, independientemente de si las asociaciones son causales, las marcas epigenéticas identificadas aún pueden ser relevantes como biomarcadores para obesidad y riesgo de enfermedad metabólica.
Los tamaños del efecto en tejidos de fácil acceso, como la sangre, son pequeños, pero parecen reproducibles a pesar de la variación en el origen étnico, el tipo de tejido y los métodos de análisis [51]. Además, incluso los pequeños cambios de metilación del ADN pueden tener un significado biológico. Un enfoque de `` ómica '' integradora será crucial para desentrañar aún más las complejas interacciones entre el epigenoma, el transcriptoma, el genoma y la salud metabólica. Los estudios longitudinales, que idealmente abarcan varias generaciones, son esenciales para establecer relaciones causales. Podemos esperar más estudios de este tipo en el futuro, pero esto llevará tiempo.
Mientras que los estudios en animales continúan demostrando un efecto de vida temprana nutricional exposición sobre el epigenoma y la salud metabólica de la descendencia, los datos en humanos aún son limitados. Sin embargo, estudios recientes han proporcionado evidencia clara de que la exposición a una nutrición subóptima durante períodos específicos del desarrollo prenatal se asocia con cambios de metilación en la descendencia y, por lo tanto, tiene el potencial de influir en el fenotipo adulto. Los estudios en animales serán importantes para verificar los hallazgos en humanos en un entorno más controlado, ayudar a determinar si los cambios de metilación identificados tienen algún impacto en la salud metabólica y desentrañar los mecanismos subyacentes a esta regulación epigenética intergeneracional / transgeneracional. La identificación de los mecanismos causales subyacentes a las respuestas metabólicas de la memoria, el modo de transmisión de los efectos fenotípicos en generaciones sucesivas, el grado de impacto y estabilidad del rasgo transmitido y la identificación de un contexto evolutivo general y unificador también siguen siendo cuestiones importantes que deben abordarse. . Este último a menudo está encapsulado por la hipótesis de respuesta adaptativa predictiva, es decir, una respuesta a un entorno futuro anticipado que aumenta la aptitud de la población. Sin embargo, esta hipótesis se ha cuestionado cada vez más, ya que hay pruebas limitadas de una mayor aptitud física en el futuro [87].
En resumen, los resultados son prometedores, ya que los cambios epigenéticos están relacionados con la salud metabólica de los adultos y actúan como un mediador entre la nutrición prenatal alterada y el posterior aumento del riesgo de resultados deficientes de salud metabólica. Se han identificado nuevas marcas epigenéticas que se asocian con medidas de salud metabólica. La integración de diferentes capas de información genómica ha agregado un mayor apoyo a las relaciones causales, y ha habido más estudios que muestran los efectos del entorno pre y posnatal en el epigenoma y la salud. Si bien quedan muchas preguntas importantes, los recientes avances metodológicos han permitido los tipos de estudios basados en la población a gran escala que serán necesarios para abordar las lagunas de conocimiento. La próxima década promete ser un período de gran actividad en esta importante área de investigación.
Susan J. van Dijk1, Ross L. Tellam2, Janna L. Morrison3, Beverly S. Muhlhausler4,5 y Peter L. Molloy1 *
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.
Contribuciones de los autores
Todos los autores contribuyeron a la redacción y revisión crítica del manuscrito, y todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Información de los autores
Beverly S. Muhlhausler y Peter L. Molloy son los últimos autores conjuntos.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido respaldado por una subvención del Fondo de Dotación para Ciencia e Industria (Grant RP03-064). JLM y BSM cuentan con el respaldo de las becas de desarrollo profesional del Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica (JLM, APP1066916, BSM, APP1004211). Agradecemos a Lance Macaulay y Sue Mitchell por la lectura crítica y los comentarios sobre el manuscrito.
Detalles del autor
1CSIRO Food and Nutrition Flagship, PO Box 52, North Ryde, NSW 1670, Australia. 2CSIRO Agriculture Flagship, 306 Carmody Road, St Lucia, QLD 4067, Australia. 3Early Origins of Adult Health Research Group, Facultad de Farmacia y Ciencias Médicas, Sansom Institute for Health Research, University of South Australia, GPO Box 2471, Adelaide, SA 5001, Australia 4FOODplus Research Center, Waite Campus, The University of Adelaide, PMB 1, Glen Osmond, SA 5064, Australia. 5 Instituto de Investigación de la Salud de Mujeres y Niños, 72 King William Road, North Adelaide, SA 5006, Australia.
Blanco
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